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2005年04月29日

【期刊论文】4-取代-5-烷基-2, 4-二氢-2-(3-氯-4-氟苯基)-3H-1, 2, 4-三唑-3-酮类化合物设计、合成及生物活性研究基团

徐进宜, 徐进宜a, 贺乾辉a, 曾翼a, 华维一a, 吴晓明a, 王秋娟b, 胡松b, 张静b

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摘要

为寻找活性强、作用时间长的新型非肽类AT1受体拮抗剂,对已上市及正在临床研究阶段的非肽类血管紧张素Ⅱ(AⅡ)AT1受体拮抗剂进行了结构参数和定量构效关系研究。在此基础上,应用计算机辅助药物设计、生物电子等排及结构拼合等药物设计方法,进行AT1受体拮抗剂的进一步结构修饰与改造研究,以三唑啉酮为核,分别引入N-苯基-1H-吡咯四氮唑,N-苯基-1H-吡咯羧酸,联苯羧酸,N-苯基-1H-吡咯甲酰胺基乙酸以及N-联苯甲酰胺基乙酸的链,设计了一系列新型的取代三唑啉酮类衍生物,并完成了其中十二个化合物的合成。所有目标化合物均未见文献报道,其结构已经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱以及元素分析确证。初步药理试验结果表明:所有目标化合物均有一定的AT1受体拮抗活性,其中化合物16d抑制AⅡ诱导的兔主动脉环收缩的IC50为4.0×10-9M,与阳性药坎地沙坦(candesartan)(4.2×10-9M)相当,而且16d在高达10-5M下,对去甲肾上腺素,组胺和氯化钾的浓度-收缩效应曲线不产生影响,说明16d抑制AⅡ引起的收缩作用是专一性的。通过对生物活性研究分析,初步获得了各类侧链取代对化合物AT1受体拮抗活性的构效信息,为新一轮化合物的设计提供了理论依据。

关键词: 4-取代-5-烷基-2,, 4-二氢-2-(, 3-氯-4-氟苯基), -3H-1,, 2,, 4-三唑-3-酮, AT1受体拮抗剂, 合成, 降压, 心衰

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2005年04月29日

【期刊论文】N-苯基-1H-吡咯取代的双苯并咪唑类衍生物的合成及其AT1受体拮抗活性研究

徐进宜, 张立, 魏臻, 华维一, 吴晓明, 王秋娟, 张静

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摘要

寻找活性强、作用时间长的新型非肽类AT1受体拮抗剂。方法:以telmisartan为原型物,根据分子-受体结合模型的研究结果对其进行结构优化:运用生物电子等排原理,用苯基吡咯代替联苯结构,在此基础上将羧基与四氮唑两种酸性基团的作用进行比较;改变苯并咪唑2-位亲脂性侧链的长度;在苯基吡咯5-位引入吸电子取代基,共设计了三类结构新颖的N-苯基-1H-吡咯取代的双苯并咪唑类衍生物,并完成了12个目标化合物的合成。通过测定目标化合物抑制AII诱导的兔胸主动脉环收缩的能力评价了其对AT1受体的拮抗活性。结果:目标化合物均未见文献报道,其结构经MS,IR,1HNMR和元素分析确证,其中化合物Id的AT1受体拮抗活性大于先导物telmisartan。结论:Id具有进一步的研究价值。

关键词: AT1受体拮抗剂, N-苯基-1H-吡咯, 双苯并咪唑类衍生物, 合成, 降压

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2005年04月29日

【期刊论文】咪唑啉、噁唑啉类化合物的合成及其降压活性研究

徐进宜, 王亚楼, 郑悟华, 张华, 傅继华

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摘要

为寻找新的疗效高的抗高血压药物,设计合成了十六个咪唑啉类、噁唑啉类衍生物。所有目的化合物均未见文献报道,其结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱和元素分析确证。初步药理活性研究表明化合物Ib、Ic、Id、Va、Vb和Ve具有一定的降压活性,其中化合物Ic、Id 和Vb降压作用尤为明显。

关键词: 咪唑啉受体 咪唑啉, 噁唑啉, 合成, 降压活性

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2005年04月29日

【期刊论文】非肽类血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂的定量构效关系研究

徐进宜, 吉念宁, 华维一, 吴晓明

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摘要

目的:为了研究寻找新型非肽类血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂。方法:对已上市及正在临床研究阶段的42个AT1受体拮抗剂进行了结构参数和定量构效关系研究,首先将分子的几何结构进行能量优化,获得了化合物的优势构象,在此基础上,分别应用MM2程序和CNDO/2程序计算了所选化合物的分子力学结构参数和量子化学结构参数,以所得分子力学结构参数和量子化学结构参数为变量,对化合物抑制AII诱导的兔胸主动脉环收缩的AT1受体拮抗活性(pA2值)进行了回归分析。结果:获得了这些化合物分子力学结构参数与生物活性之间的QSAR方程以及量子化学结构参数与生物活性的QSAR方程。结论:通过对所得QSAR方程进行分析,为进一步设计新型非肽类血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂提供了参考信息。

关键词: AT1受体拮抗剂, 降压, 心衰, 定量构效关系

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2005年04月29日

【期刊论文】5-酰胺基-1H-咪唑并[5, 4-b]吡啶类衍生物的合成及其血管紧张素Ⅱ受体拮抗活性研究

徐进宜, 华维一, 吴晓明, 王秋娟, 胡松

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摘要

在对已上市及正在临床研究阶段的非肽类血管紧张素Ⅱ(AⅡ)受体拮抗剂进行结构参数和定量构效关系研究的基础上,应用计算机辅助药物设计、生物电子等排及结构拼合等药物设计方法,设计并合成了16个结构全新的5-酰胺基-1H-咪唑并[5,4-b]吡啶类衍生物,其结构经过IR,1HNMR和MS确证。初步生物活性研究结果表,部分目标化合物对AⅡ引起的兔胸主动脉环收缩反应具有显著的拮抗活性。构效关系分析提示,5-酰胺基-1H-咪唑并[5,4-b]吡啶类衍生物具有良好的AⅡ受体拮抗活性,N-苯基-1H-吡咯四氮唑基团可作为新型AⅡ受体拮抗剂设计的侧链替代结构。

关键词: 5-酰胺基-1H-咪唑并[5,, 4-b]吡啶衍生物, 合成, AⅡ受体拮抗活性, 降压, 心衰

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2005年04月29日

【期刊论文】3, 4-二甲氧基芳烷胺类衍生物的合成及生物活性

徐进宜, 夏霖, 倪沛洲, 傅纪华

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摘要

合成了十三个3,4-二甲氧基芳烷胺类衍生物,其结构经元素分析、红外光谱、核磁共振谱和质谱确证。对所合成的化合物进行了实验性大鼠急性降压试验,结果表明大部分化合物均有不同程度的降压活性,其中化合物Ⅰd,Ⅱb,Ⅱc,Ⅲa,Ⅲb和Ⅲd降压作用尤为明显。

关键词: 受体阻断剂, 芳基烷胺, 降压活性

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2005年04月29日

【期刊论文】1, 3-二氮杂螺[4, 5/4]癸/壬-1-烯-4-酮类衍生物的合成及其生物活性

徐进宜, 李能刚, 吴晓明, 华维一, 张静, 王秋娟

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摘要

目的 设计合成新型非肽类血管紧张素Ⅱ(AⅡ)受体拮抗剂,评价其抑制AⅡ诱发的兔主动脉收缩反应的生物活性。方法以1,3-二氮杂螺[4,5/4]癸/壬-1-烯-4-酮为核心,运用生物电子等排及拼合原理等药物设计方法,设计并合成了14个螺环的联苯磺酰胺类衍生物,测定了它们对AⅡ引起的兔胸主动脉收缩幅度影响的IC50值。结果 所有目标化合物均未见文献报道,其结构经过IR,1H-NMR和MS确证。结论 所设计的化合物均有不同程度的AⅡ受体拮抗活性。

关键词: 药物化学, 制备, 化学合成, 1,, 3-二氮杂螺-1-烯-4-酮, AⅡ受体拮抗剂

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2005年04月29日

【期刊论文】1-芳基-3-烷基-1, 4-二氢-4-取代-5H-1, 2, 4-三唑啉酮-5衍生物的合成及生物活性

徐进宜, 周宇昕, 吴晓明, 唐康, 王秋娟

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摘要

为寻找新的高效非肽类血管紧张素II(AII)受体拮抗剂,以SC-51316为先导,运用生物电子等排和拼合原理,设计并合成了9个1-芳基-3-烷基-1,4-二氢-4-取代-5H-1,2-三唑啉酮-5衍生物。所有目的化合物均未见文献报道,其结构经IR、1HNMR和MS鉴定。初步体外药理实验表明:在抑制AII诱发的免主动脉收缩反应模型中,化合物17h具有较好的活性。

关键词: AT1受体拮抗剂, 1-芳基-3-烷基-1,, 4-二氢-4-取代-5H-l,, 2,, 4-三啉酮-5, 降压, 合成

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