非镇痛药物完全缓解晚期恶性肿瘤疼痛的研究

韩祖良*

（三亚海棠湾韩祖良诊所）

2.02.02.02.02.0San Ya Hai Tang Bay Han Zuliang Medical Clinic三亚海棠湾韩祖良诊所5720131332698013013326980130海南省三亚市海棠湾林旺南风情小镇zshzlph@hotmail.com韩祖良，男，主任医师，肿瘤，韩祖良Han Zuliang韩祖良 2.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.01*|*期刊*|*Treede RD. Rief W Barke A.et al. A classifyion of chronic pain for ICD-11(j). Pain, 2015,156(6): 1003-1307.<CR>2*|*期刊*|*Schim JD, Stang P.Overview of pain management(j). Pain Practice, 2004.4(s1):S4-S18<CR>3*|*期刊*|*Lynch ME. Ware MA. Cannabinoids for the treatment of chronic non-nancer pain:an updated systematic peview of randomized controlled trials(j).J Neuroimmunne Pharmacol.2015.10 (2);293-301<CR>4*|*期刊*|*李其松，钱浩等，癌症并发症及其处理意见：汤钊猷主编，现代肿瘤学，上海；上海医科大学出版社；2000；556<CR>5*|*期刊*|*吴勉华，癌性疼痛的中医研究现状与对策，北京，中国中医药信息杂志（j）， 2005年5月第12卷第5期105-108页②<CR>6*|*期刊*|*汤钊酞，现代肿瘤学，上海医科大学出版社，2003，36:557<CR>7*|*期刊*|* Mcreandante S. Cancer pain under-treatment and prognostic factors.pain.2012.153:1770-1771 <CR>8*|*期刊*|*Jacobsen R. Samsanaviciene J. liubarskiene Z,et al. Barriers to cancer pain management in danish and Lithuanian patients trated in pain and palliateive care units. pain Manag Nurs.2014.15.15-58.<CR>9*|*期刊*|*卫生部，癌性疼痛诊疗规范（2011版）［J］.世界疼痛快讯.2013.5(1):20-23<CR>10*|*期刊*|*刘侣峰，癌症疼痛机制的相关研究进展［J］.湖北中医杂志.2011.33（9）：8.<CR>11*|*期刊*|*徐建国，疼痛药物治疗学，北京：人民卫生出版社，2007，第一版：2-3.<CR>12*|*期刊*|*张瑛等，癌症痛的神经生理学机制研究进展［J］.生命科学与临床，2004，35（3）：224-228.<CR>13*|*期刊*|*童晔玲等，癌痛动物模型及病理机制研究进展［J］.中国肿瘤，2007，16（5）：338-339.<CR>14*|*期刊*|*Mantyh PW,Clohisy DR,Koltzenburg M,et,al.Molecular mechanisms of pain.Mature reviews Cancer,2002,2:201-209.<CR>15*|*期刊*|*Smith HS.Opioids and neuropathic pain.Pain physician,2012,15:93-110.非镇痛药物完全缓解晚期恶性肿瘤疼痛的研究|A Study of Non-analgesic Drugs to Completely Relieve The Pain of Advanced Malignant Tumors|*|1|韩祖良|Han Zuliang|三亚海棠湾韩祖良诊所|San Ya Hai Tang Bay Han Zuliang Medical Clinic|韩祖良，男，主任医师，肿瘤，|海南省三亚市海棠湾林旺南风情小镇|572013|zshzlph@hotmail.com|13326980130|13326980130

摘要：目的 应用化疗药物，生物制剂，以及中药，观察晚期恶性肿瘤疼痛获得完全缓解的疗效；方法 将63例患者随机分成两组；治疗组32例患者应用化疗药物，生物制剂，以及中药，对照组31例患者应用化疗药物和中枢镇痛药物，观察两组患者疼痛完全缓解包括有效止痛的疗效，停药后疼痛的反弹率，以及不良反应的发生率。疗程6周，停药观察4周；结果 （1）治疗组27/32例（84.37％）患者，对照组26/31例（83.38％）患者获得有效止痛的疗效，X2＝0.0841 ，P ＞0.05，无显著差异，但治疗组有25/32（78.12％）例患者，对照组仅有7/31（22.58％）例患者获得疼痛完全缓解的疗效，X2＝19.4766，P＜0.01，有非常显著差异；（2）25例获得疼痛完全缓解的患者，在观察期内无一例出现疼痛反弹，而对照组12例中有5例患者，在观察期内发生疼痛反弹，最终仅有7例患者获得疼痛完全缓解的疗效；（3）治疗组除个别患者偶有出现发烧及疲乏症状外，无其它任何不良反应，而对照组全部患者分别显示有程度不同的便秘，嗜睡，眩晕，恶心及呕吐不良反应；结论 化疗药物，生物制剂，以及中药适用于晚期恶性肿瘤患者癌性疼痛的治疗，并有疗效显著，安全，无不良反应，以及疼痛不反弹等优势。

关键词：晚期恶性肿瘤；非镇痛药物；疼痛完全缓解；疼痛不反弹；无毒副作用。

中图分类号：请查阅《中国图书馆分类法》

A Study of Non-analgesic Drugs to Completely Relieve The Pain of Advanced Malignant Tumors

Han Zuliang

(San Ya Hai Tang Bay Han Zuliang Medical Clinic)

Abstract: Purpose: Application of chemotherapeutic drugs, biological agents and traditional Chinese medicines to observe the efficacy of complete remission the pain in advanced malignant tumors。Method: Sixty-three patients with advanced malignant tumors were randomly divided into 2 groups. Thirty-two patients received chemotherapeutic drugs, biological agent, and traditional Chinese medicines. Thirty-one control patients received only chemotherapeutic drugs, and central analgesic drugs. The total treA Study of Non-analgesic Drugs to Completely Relieve The Pain of Advanced Malignant Tumorsatment period was six weeks and the observation period was four weeks. The case number of reporting total pain relief in the two groups, including the efficacy of pain relief, the rate of pain return after withdrawal, and the incidence of adverse reactions were monitored and recorded during the treatment and observation periods. The results for the two groups were compared by X2 test and the significance cutoff p value was p<=0.05.Results: (1) Both treatment and control groups reported effective analgesic results. Effectiveness between treatment and control groups were 84.37 %( 27/32) vs 83.38 %( 26/31). X2 was 0.0841, p>0.05. There was no significant difference. However, there was a very significant difference between the two groups in the efficacy of total remission of pain: 78.12 %( 25/32) in the treatment group vs 22.58 %( 7/31) in the control group, X2 19.4766, p<0.01. (2) Among the 25 patients who had complete remission of pain, there was a single case of pain rebound during the 4 week observation period, while 5 of the 12 patients’ pain rebounded in the control groups. In all, only 7 patients reported complete remission of pain. (3) The treatment group had no obviously adverse effects except for occasional fever and fatigue symptoms in individual patients, while in the control group all patients presented with varying degrees of constipation, sleepiness, dizziness, nauseous and vomiting. Conclusion: Chemotherapeutic drugs combined with biological agents and traditional Chinese medicines were suitable for the treatment of cancer pain in patients with advanced malignant tumors.

Key words: Advanced malignant tumor; non-analgesic drug; completely pain remission; pain rebound; toxic side effects。

引言

癌性疼痛是晚期恶性肿瘤患者最常见，最难控制，也是患者最难以忍受的症状之一，据世界卫生组织（WHO）统计，约70％的晚期恶性肿瘤患者有明显疼痛，但是只有部分患者得到合理的疼痛治疗［1-2］。我国的情况更为严重，仅有41％的恶性肿瘤患者得到合理的止痛治疗，晚期恶性肿瘤更是仅有25％的患者得到疼痛的有效缓解［3］，这一现状不仅严重降低了癌症患者生存质量，同时也严重影响了患者的食欲，睡眠，心理状况和治疗效果，而更有为此而失去治疗信心及生存欲望的可能［4］。尽管WHO大力推广的‘三阶梯法’控制癌性疼痛的方案，已被世人接受并得到了广泛应用，疗效也比较确切，但长期使用镇痛剂有药物耐受，躯体依赖，以及毒副反应大等问题，限制了镇痛药的应用，致使部分患者止痛效果欠佳，以及不得不放弃继续应用［5］。因此，寻找即能消除癌性疼痛，又无毒副作用的止痛方法，是当今医学界最为重要的研究课题之一。我在多年的临床实践中，首次发现化疗药物，生物制剂，以及中药，对晚期恶性肿瘤患者有完全缓解癌性疼痛的疗效，现将初步临床观察结果报道如下：

临床资料

1.1 纳入标准

1.1.1经病理学或细胞学检查确诊为晚期恶性肿瘤的患者；

1.1.2预计生存期在3个月以上，KPS评分≥50分；

1.1.3任何年龄，男女不限；

1.1.4中，重度疼痛（VRS评分0-Ⅲ度）；

1.1.5有过化疗及止痛治疗经历的患者；

1.1.6自愿接受非镇痛药物治疗疼痛的患者。

1.2排除标准

1.2.1非恶性肿瘤相关性疼痛的患者；

1.2.2合并有严重心脑血管疾病，肝肾功能及胃肠功能显著异常，有腹水，胸水及双下肢明显水肿的患者;

1.2.3血常规显示有感染迹象，以及持续发烧的患者;

1.2.4有过敏史的患者;

1.2.5对自身判断疼痛强度有困难的患者。

1.3一般资料

2009年3月-2012年9月本院门诊收治的63例晚期肿瘤癌性疼痛患者，病期1-4个月，年龄31-71岁，平均年龄（56.28±8，87）岁。将患者随机分成两组，治疗组32例，男27例，女5例，年龄35-71岁，平均年龄（57.18±8，20）岁，KPS评分≥50－70分，其中肝癌11例，胃癌6例，肺癌6例，胰腺癌2例，宫颈癌1例，肾癌1例，前列腺癌1例，转移癌4例，Ⅱ度疼痛13例，Ⅲ度疼痛19例，瘤体最小3，9cm，最大14，2cm，8例瘤体＞10cm，24例瘤体＜10cm，瘤体平均为8，82cm±2，3cm。对照组31例，男26例，女5例，年龄31-70，平均年龄（55.35±8.21）岁，KPS评分≥50－70分，其中肝癌10例，胃癌6例，肺癌4例，胰腺癌2例，宫颈癌3例，肾癌2例，前列腺癌1例，转移癌3例。Ⅱ度疼痛13例，Ⅲ度疼痛18例，瘤体最小4，7cm，最大13，3cm，10例瘤体＞10cm，21例瘤体＜10cm，瘤体平均为 9.46cm±2.0cm。两组资料分别经统计学分析，患者所有资料的比较，差异无显著意义（P＞0.05），具有可比性。

2 方法

2.1治疗组

丝裂霉素注射液6-8mg，或环磷酰胺注射液0.6-0.8g，静脉滴注，每周一次，乌体林斯注射液 1.72μg 肌肉注射，每日或隔日一次，0.9％盐水500ml加白介素－2注射液60－80万IU ，静脉滴注 每日一次，中药（由当归 赤芍 丹参 金钱草 白花蛇舌草 枳壳 厚扑 白芍 熟大黄 甘草 陈皮 葛根 茜草 茵陈组成，专利申请号：CN201110139809），每日一剂，每日2次，6周为一个疗程，观察4周。

开始治疗的第一周分别继续或加用曲马多缓释片0.1g或吗啡缓释片20mg，每12h给药一次，第7天撤除镇痛药物。

2.2对照组

按WHO三梯止痛方案治疗：①Ⅱ度疼痛；曲马多缓释片，起始剂量0.1g，每12h给药1次，每日最高剂量不超过0.6g;②Ⅲ度疼痛：吗啡缓释片20mg 每12h给药一次，每日最高剂量不超过60mg，③患者在外院进行多种化疗药物联合应用，仅在本院进行止痛治疗，④依据疼痛程度的变化，随时调整药物的剂量及给药次数。6周为一个疗程，观察4周。

3 观察指标

3.1 疼痛程度分级

采用VRS标准，将疼痛程度分为0度为无痛，Ⅰ度为轻度疼痛，Ⅱ度为中度疼痛，以及Ⅲ度为重度疼痛。

3.2止痛疗效评价

治疗后完全不痛为完全缓解（CR），疼痛较前明显减轻，基本不干扰睡眠，能正常生活为部分缓解(PR)，疼痛较治疗前减轻，但仍感觉疼痛，睡眠仍受干扰的为轻度缓解(MR)：与治疗前比较疼痛无减轻或加重为无效(NC)。每周纪录并比较治疗前后疼痛对睡眠的影响。

3.3肿块大小的评估

应用CT或MRI比较治疗前后和观察期内瘤体的大小，缩小或不再增大为显效或有效。

3.4生活质量评价

KPS评分法分别在治疗前后进行生活质量的评价，以不降低为有效，提高20分为显效。

3.5感染的评估

每周测定一次血常规，单纯白细胞增高为轻度感染，白细胞和中性粒细胞百分比均增高为中，重度感染，淋巴细胞百分比增高为病毒感染。

3.6不良反应

除便秘，嗜睡，眩晕，恶心，呕吐，过敏，发热，以及疲乏感外，其它的发生率均较低，并不影响继续治疗，以及未发生严重不良事件。

4统计学处理

应用SPSS17.1统计软件包进行数据的统计分析，计量资料用均数±标准差（×±S）表示，计数资料用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

5结果

表1:第1周和第2周两组止痛疗效及特点

治疗组	对照组
CR	PR	MR	NC	合计	CR	PR	MR	NC	合计
第1周	0例	12例	16例	4例	32例	15例	8例	4例	4例	31例
第2周	15例	8例	5例	4例	32例	18例	6例	3例	4例	31例

表1；两组前2周各有28/32例和27/31例患者获得止痛的有效结果，X 2 ＝0.1092， P＞0.05，无显著差异，两组的差异在于对照组在第1周就有接近一半的患者获得疼痛完全缓解的疗效，而治疗组则无一例患者达到疼痛完全缓解的疗效，X2＝20.3226，P＜0.01，有非常显著差异。但是从第二周开始，在疼痛完全缓解的疗效上，治疗组则由第1周的0／32例上升到了15/32例（46.87％）患者，与对照组18/31例（58.06％）患者呈现疼痛完全缓解的疗效相比，X2＝0.7904 P＞0.05，无显著差异，说明药物止痛作用的方式不同，疼痛完全缓解疗效的产生时间也略有不同。

表2：第3周和第6周两组止痛疗效及特点

治疗组	对照组
CR	PR	MR	NC	合计	CR	PR	MR	NC	合计
第3周	16例	8例	2例	6例	32例	16例	5例	5例	5例	31例
第6周	25例	1例	2例	4例	32例	12例	6例	7例	6例	31例

表2；第3周两组患者止痛的有效率，疼痛完全缓解的疗效，均处在相对稳定的状态，各有近一半的患者获得疼痛完全缓解的疗效，仅是对照组比之前少了2例疼痛完全缓解的患者。然而到了第6周，即疗程结束时，两组患者的止痛有效率，虽依然保持稳定的状态，X2＝0.1596 P＞0.05，无显著差异，但在疼痛完全缓解的疗效上两组出现了很大的变化，治疗组由之前的16例上升到了25例患者，而对照组则由16例降到了12例患者，两组疼痛完全缓解的疗效，X2＝19.4366，P＜0.01，有非常显著的差异，显示治疗组随着治疗时间的延长，疗效作用呈上升的势态，而对照组则随着治疗时间的延伸，疼痛完全缓解的疗效呈下降趋势。

表3：第10周两组止痛疗效及特点

治疗组	对照组
CR	PR	MR	NC	合计	CR	PR	MR	NC	合计
第10周	25例	0例	2例	5例	32例	7例	2例	12例	10例	31例

表3:①第10周即在观察期内，治疗组25例患者仍维持在疼痛完全缓解的疗效状态，无一例出现疼痛反弹，而对照组疗程结束后12例获得疼痛完全缓解疗效的患者，在观察期内减少至7例患者，5例患者呈现疼痛反弹，X2＝19.4766，P＜0.01，两组有非常显著的差异，显示疗效的稳定性上治疗组远高于对照组；②对照组维持止痛的疗效，尚需继续应用小剂量的镇痛药物；③两组未获得止痛疗效的患者，治疗组的5例患者分别为骨和颅内转移患者2例，治疗前有过一个疗程以上的化疗患者2例，以及感染患者1例，而对照组的10例患者主要见于恶性肿瘤病情进展，镇痛药物的毒副作用。

表4: 两组治疗前后瘤体变化情况

治疗前	观察期
>10cm	<10cm	>10cm	<10cm
治疗组	8例	24例	8例	24例
对照组	10例	21例	17例	14例

表5: 瘤体对疼痛完全缓解疗效的影响

治疗前	观察期
II度疼痛	III度疼痛	0度疼痛	II度疼痛	III度疼痛	0度疼痛
治疗组
>10cm	3例	5例	0例	0例	3例	5例
<10cm	10例	14例	0例	1例	3例	20例
对照组
>10cm	2例	8例	0例	12例	3例	2例
<10cm	11例	10例	0例	7例	2例	5例

表4-5: ①两组患者治疗前后瘤体增长均数未见有明显变化，P＞0.05，无显著差异；②治疗组瘤体与治疗前相比无明显变化，依然保持在原有的状态，而对照组瘤体＞10cm则由治疗前的10例增加到了17例患者，但增长的幅度不大，③两组瘤体＞10cm和瘤体＜10cm患者，分别有5例和20例患者，2例患者和5例患者获得疼痛完全缓解的疗效，比较两组的疗效，显示瘤体大小对治疗组的止痛疗效并无明显的影响作用，但对照组疼痛完全缓解疗效不高的原因，看似与瘤体大小有一定的相关性。

表6: 疼痛完全缓解对卡氏评分的影响

治疗前	观察期
50分	60分	70分	50分	60分	70分	80分	90分
治疗组	9例	15例	8例	4例	2例	1例	5例	20例
对照组	10例	12例	9例	6例	8例	10例	2例	5例

表6: 两组患者治疗前KPS评分≥50－70分，无一例≤80分，但是患者一旦获得疼痛完全缓解的疗效，不论是治疗组，还是对照组的患者，KPS评分都≥80分，显示疼痛完全缓解的疗效对提升抗肿瘤的疗效有促进作用，或抗肿瘤的有效性有助于消除癌性疼痛。

表7:两组药物的不良反应

便秘	嗜睡	眩晕	恶心	呕吐	感染	发热	过敏	疲乏
治疗组	无	无	无	无	无	1例	1例	无	5例
对照组	15例	6例	2例	10例	4例	2例	无	无	2例

注：＊表示人次

表7:治疗组有5例出现疲乏感和1例发烧的患者，通过自行消除及对症处理，继续治疗没有影响到止痛疗效，但有1例伴有感染的患者最终则呈现无止痛疗效。而对照组所有患者均出现有1-2种不良反应。

图1：比较两组疼痛完全缓解疗效的走向曲线图

图1:显示对照组获取疼痛完全缓解疗效的起步早而快，但维持疗效的时间则较短，第2周达到疼痛完全缓解的峰值后，即开始缓慢的下降，至第10周仅有7／31例（22.58％）患者获得疼痛完全缓解的疗效。纵观治疗组虽获得疼痛完全缓解疗效的起步时间比对照组晚约1周，但从第2周开始，疼痛完全缓解的疗效一直处于上升势态，至疗程结束后，有25/32例（78.12％）患者获得疼痛完全缓解的疗效，并在终止治疗后的观察期内，未见一例患者出现疼痛反弹，说明间接止痛要比直接止痛疗效更高，更为稳定，以及更为可靠。

6 讨论

癌性疼痛作为晚期恶性肿瘤最普遍的问题，由于与患者的生存质量，以及生命的延长息息相关，所以在肿瘤姑息治疗中止痛治疗的地位要远高于抗肿瘤的治疗［6］，这也是为什么早在1986年WHO就推荐三梯止痛疗法的原因所在。但这种治疗方式，到目前为止并未能实现约定在本世纪初消除癌性疼痛的目标，癌痛仍然是全球性的问题［7-9］，导致这一尴尬局面的背景，除了晚期恶性肿瘤引发疼痛的机制多而复杂外［10］，更多的是将引发疼痛的机制，集中在了原发或转移的肿瘤病灶迅速生长，压迫，侵犯内脏包膜，侵蚀或牵拉神经组织上［11－13］，并认为缓解癌性疼痛的唯一途径，依赖于中枢镇痛药物及药物的个体化应用［14-15］，并和化疗等联合应用。但我的临床实践发现的一些现象，诸如；①癌性疼痛的发生与瘤体直接作用的某些行为结果，比如肿块压迫及牵拉等似乎没有明显的相关性；②癌性疼痛的发生可能与肿瘤病情进展中形成的某些产物或某些反应有一定的关系；③不适当的或不适时宜的化疗或感染，可能通过加速或促进病情进展，从而引发或加重疼痛的程度；④镇痛药物应用的目的，仅仅是为协助提高抗肿瘤治疗的有效性，而不是镇痛药物的持续应用，更不是主要用其来消除疼痛等。此外，在治疗上也发现并获得了一些相关的证据，譬如；①不应用镇痛药物，甚至对镇痛药物已无明显疗效作用的患者，只要有效控制了肿瘤病情的进展，也都能产生完全缓解疼痛的疗效；②获得疼痛完全缓解的疗效可能需要建立在中西医结合，疗效互补的基础上等，这些都与传统的观念包括治疗的理念并不完全相一致。

综上所述，从治疗组所获得疼痛完全缓解的5个疗效特点；即起步较晚，1周后疗效稳固上升，KPS评分≥80分，治疗前后瘤体未见增大或缩小，以及停药后未见有疼痛反弹的过程，推测晚期恶性肿瘤引发的癌性疼痛机制可能是这样的；随着肿瘤病情进展，肿瘤局部的坏死及炎症，所形成的产物及毒物等不能被处在异常状态的免疫系统有效的清除或处理，致使某类产物或某些因子累积并成为了致痛物，最终导致了癌性疼痛的发生。但要使这种推测成立，尚需要获得实验室的相关数据的支持，以期找到晚期恶性肿瘤引发癌性疼痛的相关物和疼痛完全缓解疗效的机制。

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作者简介：韩祖良，男，主任医师，肿瘤，. E-mail: zshzlph@hotmail.com