一

论胰岛素敏感性体力活动决定律

杜明斗*

（山西医科大学附属太钢总医院,太原 030003）

2.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.0 Taiyuan Iron & Steel Co. General Hospital ,Shanxi Medical University,Taiyuan 030003 山西医科大学附属太钢总医院,太原 0300030300031328361450203513128740 山西省太原市杏花岭区太钢35宿舍36栋6单元4号dumingdou130420@sina.cn 杜明斗(1948-)，男，副主任医师，研究方向：代谢综合征及其组分体力活动不足病因的理论性研究。发表相关论文10 多篇，在2015 年出版了学术专著《代谢综合征体力活动不足病因论》(浙江大学出版社，46 万字，独自完成) 。本次发表的论文于2016年9月30日在中国科技论文在线上发表了初稿。在2018年12月5日已发表一次修改，此次发表的是修改二稿。本次针对原第4小节论证欠淸晰、逻辑关系不太通顺的问题做了全面彻底的大修改。另外，中英文摘要也做了不少修改。杜明斗Du Mingdou杜明斗 2.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.0

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摘要：背景与目的: 虽然大量流行病学研究已证实体力活动不足因是代谢综合征及其组分（Metabolic syndrome and its components, MSIC）的危险因素，但MSIC的病因学和病理生理学并没有真正地将体力活动不足纳入到其研究领域之中，这不但使MSIC的医学基础理论存在重大缺陷，也使MSIC的防治成效大打折扣。本文尝试以科学定律的形式将体力活动与胰岛素敏感性之间必然的、本质的联系固定下来。方法: 本文绝非综述, 而是采用罕见的理论研究方法的原创论文。通过对大量实验研究结果和数据的整理、归纳和提炼，并辅以以目的论解释为起点的演绎性的论证，证明了“胰岛素敏感性体力活动决定律”的科学定律。结果：该科学定律的提出,可使体力活动不足/胰岛素抵抗顺理成章地融入到MSIC病因学和病理生理学的研究中。体力活动不足/胰岛素抵抗作为组分病因，在MSIC充分病因中占有非常大的权重。在胰岛素抵抗、MSIC的防治战略上，要从单纯的靶向治疗思維中走出来，将重点放到对体力活动不足的干预和处理上。

关键词：公共卫生;基础研究;胰岛素抵抗;代谢综合征;病因;体力活动不足

中图分类号：R181.2

On the Law of the Determination of Physical Activity to Insulin Sensitivity

Du Mingdou

(Taiyuan Iron & Steel Co. General Hospital ,Shanxi Medical University,Taiyuan 030003)

Abstract: background: Although a large number of epidemiological studies have confirmed that physical inactivity is a risk factor for metabolic syndrome and its component (MSIC), However, the etiology and pathophysiology of MSIC have not really included the physical inactivity into its field of research, which not only makes the medical basic theory of MSIC have a major defect, but also makes the effectiveness of MSIC prevention and cure greatly reduced. Methods: This paper attempts to fix the inevitable and essential relationship between physical activity and insulin sensitivity in the form of scientific laws. This article is by no means a review, but a original article using rare theoretical research methods. Through a collation, induction and refinement to large number of experimental research results and data, supplemented by deductive arguments based on teleology, the Law of the Determination of Physical Activity to Insulin Sensitivity" is proved. Results: The introduction of this scientific law can make physical inactivity/insulin resistance logically integrated into the study of MSIC etiology and pathophysiology. Physical inactivity/insulin resistance as a component cause has a very large weight in the sufficient cause of MSIC. In the strategy of prevention and treatment of insulin resistance and MSIC, it is necessary to step out from the pure targeted molecular treatment thinking and focus on the intervention and treatment of physical inactivity.

Keywords: public health; basic research; insulin resistance; metabolism syndrome; etiology; physical activity

引言

胰岛素抵抗是代谢综合征及其组分如糖尿病､脂代谢异常､高血压等产生的共同病理生

理学基础｡如何认识和回答胰岛素抵抗产生的原因，就成为防治代谢综合征与及其组分的一个根本性和关键性的问题｡

从浩如烟海的实验研究资料中可以看到,随体力活动增减,胰岛素敏感性总是灵敏地､相依相随地出现增减变化｡从少年时代起就对物理学充满兴趣､头脑中充斥着强理性思维的笔者,产生了用科学定律的形式将二者间紧密关联的关系固定下来的念头｡

“定律”是自然科学中对某一类别的自然现象之间所具有的普遍､必然联系的表达｡物理学中大量应用着定律这种理论形式, 至于生物学中有无科学定律,在生物学哲学中一直存在着不同的见解｡也许,本文的研究可为持肯定意见的一方提供一个案例｡

2015 年 1 月,笔者的中文版学术专著《代谢综合征体力活动不足病因论》出版了｡在书中第三章第三节中, 论述的逻辑已触及这个定律产生的必要性，笔者已提出 “胰岛素敏感性体力活动决定律” 的称谓,并对定律的内涵给出表述[1] ｡本论文则是首次对该定律做了系统､精致的论证｡

应该说明, 仅就描述的二对象之间联系的自然性、紧密性和必然性而言, “胰岛素敏感性体力活动决定律”是配得上科学定律这个称呼的｡二对象间虽不存在物理学定律那样精准的数量关系, 但二者间具有肯定的生物学的量-效关系。

胰岛素敏感性体力活动决定律的提出

首先提出并定义两个医学新概念

为了对定律做出科学表述,我们得首先提出两个医学新概念并给出定义。

概念1: 增体力活动干预 (暴露):在研究中所给予的干预是将先前(基线)的体力活动量(强度､时间､频度)做一定程度的増多,而不论增多前的绝对量值是多少｡

概念2: 减体力活动干预 (暴露):在研究中所给予的干预是将先前(基线)的体力活动量(强度､时间､频度)做一定程度的减少,而不论减少前的绝对量值是多少｡

这两个概念将运动类型､运动强度､运动时间､运动频次上互有差异的体力活动干预(暴露),高度纯化为体力活动增减一个向度。抓住了处理的实质,舍弃了次要的形式,可在比较纯粹的条件下观察并描述人体胰岛素敏感性在增､减体力活动干预(暴露)下变化的规律性｡

这两个新概念在笔者 2013 年的论文“体力活动不足的病因学理论定位” [2] 中被首次提出,后又在2015年中文版学术专著《代谢综合征体力活动不足病因论》[1]中做了介绍和研究应用｡

定律的提出与表述

定律名称:胰岛素敏感性体力活动决定律

定律表述: 在膳食能量摄入不变情况下，先前体力活动量的多少决定胰岛素敏感性的大小｡人体在给予增体力活动干预后,胰岛素敏感性就向着更高更优的方向变化;在给予减体力活动干预后,胰岛素敏感性就向着更低更差的方向变化｡体力活动与胰岛素敏感性之间在宽广的体力活动量范围中呈量效关系。在一般人体中,二者间这种相偕而变的关系是普遍的､绝对的｡

推论：胰岛素抵抗最重要的原因是体力活动过少｡

胰岛素敏感性体力活动决定律所描述的双方关系的其中一方是可以精确定量描述的对象——做功和耗能这样的物理量, 这使得另一方有了较强的量化约束性, 而形成双方较强的量的关联度，此关联度表现为检测所见的量效关系｡

接下来,我们要对此定律给予多角度､多层次的论证,包含: ⑴ 实验性研究的证据——微观层次上的论证; ⑵骨骼肌与胰岛素敏感性——器官层次上的论证;⑶适应性和目的论——人体宏观层次上的论证｡

实验研究的证据—— 微观层次上的论证

为了证明体力活动和胰岛素敏感性之间具有普遍的､必然的联系, 六个方面的文献引用和论证将在以下的论述中展开｡

减体力活动干预对胰岛素敏感性的影响

这一类研究直观地显示出减少体力活动与胰岛素敏感性下降的因果关系｡减体力活动干预大致可分为两种类型,一种是受试者从日常生活状态进入卧床状态若干日,对卧床前､后的指标做检测比较｡第二种是日常做运动锻炼的人,停止运动(或将原运动量减少)达若干日,对停止运动(或减少运动量)前､后的指标做检测比较｡停止运动(或称之为停训)的处理在英文中被称之为 detraining｡

detraining 已被上升为一种研究体力活动不足的实验模型｡ Booth 等 [3]的论文中有一小节:“Roadmap for Physical Inactivity Research” ,他提出了“Models of physical inactivity” 问题｡他论述道:“最适当的模型是令体力活动受试者从运动状态变成久坐不动生活方式,以模仿久坐生活方式下基因表达的变化｡运动生理学已研究了这种模型,并称之为 ‘detraining’｡”

卧床干预类的研究证据

Heer 等[4]的随机交叉实验研究中,观察了年轻健康受试者卧床休息21天及结束卧床后一段时间葡萄糖耐量的情况｡在卧床休息 21天时, 葡萄糖曲线下面积增加了 28.8 (5.2) % (P ＜0.001) ,胰岛素曲线下面积增加了 35.9 (10.2) % (P＝0.02) ｡在卧床结束后,做室内走动的低水平体力活动14 天时,胰岛素曲线下面积返回到了卧床前状态(P=0.352) ,葡萄糖曲线下面积仍然处在高水平(P=0.038) ｡胰岛素抵抗无变化,但胰岛素敏感性指数在卧床期间降低了(P=0.005)｡

Coker等的[5]研究表明, 超重老年受试者卧床休息 10 天后,胰岛素介导的葡萄糖生成抑制减少>(15±2)% , 在卧床后休息条件下，多阶段胰岛素输注的第一阶段( P=0.03)和第二阶段( P=0.01)游离脂肪酸显现率显著增加,胰岛素介导的葡萄糖处置显著下降>2.0 ± 0.6 mg/( kg FFM·min) (P = 0.01)｡

Biensø等[6]研究了卧床对胰岛素敏感性的影响｡12 名年轻健康男性受试者完成 7 天卧床休息,在干预前他们都有习惯性的体力活动,步行或骑自行车每日大于1h｡在卧床之前和之后行高胰岛素-正血糖钳夹试验,并取股外侧肌做活检。卧床后钳夹试验中的最后1小时葡萄糖输注率是卧床前的 75 ± 12% (P < 0.05) ｡一同减少的还有肌肉 GLUT4､己糖激酶 II､蛋白激酶 B/Akt1和Akt2 蛋白水平, 3-羟酰基-辅酶A脱氢酶活性也倾向于减少 (0.05≤P＜0.1)｡

Alibegovic等[7]的研究表明, 2 型糖尿病患者一级亲属组和健康对照组卧床休息 9 天后, 两个组空腹胰岛素均上升,其中一级亲属组上升了59%(P<0.05),对照组上升了32%(P<0.05)｡两个组在高胰岛素-正血糖钳夹试验中显示葡萄糖输注率下降, 其中一级亲属组下降19%(P<0.05), 对照组下降了 26%(P<0.05)｡胰岛素抵抗指数 HOMA-IR 上升,其中一级亲属组上升了 60%(P<0.05), 对照组上升了 38%(P<0.05)｡

Hamburg 等[8]的研究显示, 20 名健康受试者卧床休息 5 天,导致葡萄糖负荷下胰岛素分泌增加 67% (P<0.001) , 用稳态模型评估的胰岛素抵抗HOMA-IR平均值 上升了 50% ( P <0.004)｡同时还观察到总胆固醇和甘油三酯增加,血压升高,以及微血管功能受损｡

停训干预类的研究证据

Holwerda 等[9] 的研究中,九名男性从原每天走 10000 步减少到 5000 步, 在减少活动5天后，胰岛素敏感性(松田指数)显著降低(基线: 9.2±1.3 vs. 减少活动5天后: 6.4±1.1, P<0.001)。

Mora-Rodriguez R等[10]进行了间歇有氧训练和停训对代谢综合征患者的时间效应的研究。48例代谢综合征患者接受有氧间歇训练方案治疗4个月。训练导致胰岛素敏感性（HOMA）、心肺适能（VO2peak）和运动最大脂肪氧化率(FOMAx)在4个月时分别增加（17±5％、21±2％和31±8%，P＜0.05）。停训1个月， VO2peak返回到训练1-2个月时的水平，而HOMA和FOMAx返回到训练前的水平。

在 Bajpeyi 等[11]研究中,将久坐且超重或肥胖的受试者分为少量/中等强度运动组､少量/大强度运动组和大量/大强度运动组,三个运动组进行 8 个月的运动训练｡在运动结束后的 16–24 h 和 15 天时做两次检测｡在运动结束后 16–24 h, 三个运动组与久坐组相比,平均胰岛素敏感性均增加(P ≤ 0.05) ｡在训练中止后15天，少量/大强度运动组胰岛素敏感性下降至与久坐的训练前水平相比无显著性差异。在运动结束后 15 天,与运动结束后 16–24 h 相比,少量/中等强度运动组和少量/大强度运动组胰岛素作用均显著降低(P≤ 0.001)。

Kubota 等[12]的研究分别观察了在健骑机上的急性和慢性运动对老年糖尿病患者胰岛素敏感性的影响｡用葡萄糖钳夹试验检测葡萄糖输注率｡12 周的训练导致稳态葡萄糖输注率显著增加( 5.2±0.3 to 7.4±0.8 mg·kg−1·min−1; P<0.05)｡停止训练 12 周后稳态葡萄糖输注率回到训练前水平的状态(5.3±0.5 mg·kg−1·min−1; P<0.05)｡

增体力活动处理对胰岛素敏感性的影响

这类型的研究是最丰富的｡

在 Kirwan等[13]的研究中,14 名肥胖的 2 型糖尿病患者,每天做 30分钟的自行车运动和 30 分钟的跑步机上步行, 共 7 天｡运动后,由两阶段高胰岛素-正血糖钳夹试验测定的葡萄糖清除率显著增加(40 mU: 1.84 ± 0.32 to 2.67 ± 0.37 mg·kg−1·min−1, P < 0.0001; 1,000 mU: 7.57 ± 0.61 to 8.84 ± 0.56 mg·kg−1·min−1, P = 0.008). 运动同时增强了由胰岛素诱导的肝葡萄糖生成的抑制｡

在van der Heijden等[14]的研究中, 29 名青春后期少年(其中非肥胖组 14 名,肥胖组 15名)完成了 12 周的有氧运动程序(4 × 30 min/wk, 峰值吸氧量≥70% )｡运动后两组体重没有降低,体适能均增加了 15%｡运动后外周胰岛素敏感性非肥胖组增加了 35±14%(P<0.05),肥胖组增加了59±19%( P<0.01);肝胰岛素敏感性非肥胖组增加了 19± 7%( P < 0.05) ,肥胖组增加了 23±4%(P <0.01)｡葡萄糖产生率､糖异生和肝糖分解在两组间无差异｡

Lee 等[15]的研究表明,每周 180 min､共 3 个月的有氧运动有效减少了肥胖少女肝脏脂肪和内脏脂肪,改善了胰岛素敏感性, 每μU/ml胰岛素的葡萄糖清除率由5.1±2.5 mg·kg−1·min−1 per μU/ml基线值上增加了 0.92 ± 0.27 mg·kg−1·min−1 per μU/ml ,增加了18%｡并且这些改变独立于体重降低或热量限制｡抗阻运动未能观察到这些类化｡

Barwell等[16]的研究对象是 2 型糖尿病患者的女性子代,她们具有久坐生活方式的特征,共 34 人,做了 7 周运动训练(运动组)｡对照组为无糖尿病史的女性36 人｡结果显示,在基线时,运动组胰岛素敏感性(ISI)低于对照组 22%(P<0.05),尽管两个组有类似的体脂和最大摄氧量｡在7周运动干预后, 2 型糖尿病患者子代组ISI 增加了 23%(P<0.05), 对照组 ISI 只增加了 7%,而最大摄氧量的增加在两个组是相似的(研究组15%,对照组 12%,P<0.05)｡2 型糖尿病患者子代组血浆瘦素显著降低(-24%,P<0.01),但对照组却无有意义的变化(0%,NS)｡ISI 在运动后的变化与基线时的 ISI 显著相关(r=-0.47,P<0.0005)｡研究得到一个有些意外的结论, 训练对 2 型糖尿病患者子代的 ISI 较对照组有更大的提高改善作用｡

Reyna 等[17]做了这样的研究, 17 名体瘦者,8 名非糖尿病肥胖者和 11 名肥胖 2 型糖尿病患者进行有氧运动 15 天,运动前､后行高胰岛素-正血糖钳夹试验测定胰岛素敏感性｡在运动后, 这三组受试者胰岛素敏感性分别增加了 11% ( P < 0.05)､15% ( P < 0.05)和 32% ( P < 0.05) ｡VO2 peak 分别增加了 26% (P < 0.05), 14% (P = 0.08), and 8% (P < 0.05)｡

在王正珍等[18]的研究中,将 90 名糖尿病前期(即糖调节受损,IGR)个体随机分为实验组和对照组,实验组做 12 周有氧运动｡ 在有氧运动干预6周末，胰岛β细胞分泌功能指数(HOMA2%B )比实验前下降 20.16%（P＜0. 01），胰岛素敏感指数比实验前增加37.24%（P＜0. 01），胰岛素抵抗指数下降了31.01%（P＜0. 01）。经过12周有氧运动干预后，实验组有氧运动后HOMA 2%B均值下降24.18% ( P <0.01)，胰岛素敏感指数均值增加81.6%( P <0.01)，胰岛素抵抗指数均值下降40.53%(P <0.01)。有62.4% IGR者血糖恢复正常。

一次性运动迅速提高胰岛素敏感性

Newsom 等[19]所做的一项自身前后对照研究显示,与不运动情况相比,一次性运动增加受试者次日的胰岛素敏感性｡受试者是久坐的肥胖成年人,胰岛素敏感性检测采用高胰岛素-正血糖钳夹试验｡ 50% VO2peak､消耗 350kcal 的运动使胰岛素敏感性增加了 35% (P=0.01),而 65% VO2peak､消耗相同热量的运动使胰岛素敏感性增加了 20% (P = 0.17)｡

Rynders等[20]做了自身前后对照研究,研究中观察了一次性运动对胰岛素敏感性等的影响｡受试者为 18名糖尿病前期成人｡糖耐量试验等检测在运动结束后1h 施行｡与对照状态相比,中等强度和高强度运动使胰岛素敏感性(SI值)分别提高 51% (P=0.02)和 85% (P<0.001)｡高强度运动后，与SI值改善相一致的是，糖耐量试验中迟相时段血糖曲线下面积、胰岛素曲线下面积和C肽曲线下面积显著降低(P <0 .05)。

Short 等[21]观察了一次性有氧运动对日常低水平体力活动少年的影响｡运动强度为 75%最大心率, 时间为 45 分钟｡与不运动情况相比,前一天做运动干预和同一天做运动干预, 胰岛素敏感性指数分别提高 45% (P<0.03) 和 78% (P<0.01) ｡同时葡萄糖曲线下面积､胰岛素曲线下面积和 C-肽曲线下面积也有显著性改善(分别地, P< 0.01)｡

一次性运动对胰岛素敏感性及脂联素的影响的研究由Magkos 等人[22]进行｡受试者为27名健康男性和女性。研究显示,与休息状态下相比,一次性 60~120 min､60%峰值吸氧量的运动,可提高次日胰岛素敏感性(HOMA2-IS) 18 ± 7%(P=0.006)｡

在减体力活动干预后不久胰岛素敏感性显著降低

对于这方面的论证，我们不必另行列举文献。2.1.1 小节中列举的 5 项研究中,研究对象卧床 5 天~21天胰岛素敏感性即显著降低[8,6,7,5,4], 2.1.2 小节中列举的 4 项研究中,研究对象在停训一段时间(分别为 5 天､15 天､1个月和 12 周)后[9,11,10,12],本已通过运动得到改善的胰岛素敏感性,或完全退回到运动训练前,或丧失了一大部分｡

体力活动量与胰岛素敏感性存在量- 效关系

在Celis-Morales等[23]的研究中，体力活动与胰岛素敏感性之间的量效关系得到很好的呈现。分别采用加速度计和国际体育活动问卷(IPAQ)对317名成年人进行了7天的体力活动和久坐行为数据的采集和评定。用两种数据采集方法得到每日静坐时间, 以及每日中到大强度体力活动的分钟数，然后依据这两种来源的数据将受试者分为Q1～Q4共4个四分位数组。

就加速度计来源的数据而言, 久坐时间4个四分位数组的胰岛素水平分别为2.82±1.22、 6.10±1.26、 9.11±1.22和 15.9±1.29 Mu· l−1 (Ptrend＜0.0001) ； HOMAIR ( homeostasis model-estimated insulin resistance)水平分别为0.70±0.27、1.52±0.28、 2.21±0.27 和4.05±0.28 (Ptrend＜0.0001)。中度至大强度体力活动分钟数4个四分位数组的胰岛素水平分别为14.93±1.27、6.87±1.25、6.82±1.27 和4.26±1.32 （Ptrend＜0.0001）respectively；HOMAIR水平分别为3.67±0.29、1.81±0.28、1.68±0.28和1.05±0.29（Ptrend＜0.0001)。

Dubé等[24]采用高胰岛素-正血糖钳夹试验,评估由 55 名受试者组成的庞大受试者阵容的胰岛素敏感性,研究运动量与胰岛素敏感性之间的量-效关系｡16 周有氧运动后,胰岛素敏感性的改善与运动剂量呈现分级的量-效关系｡研究还得到一个定量化的结果: 热卡消耗每增加 519kcal/周,葡萄糖输注率上会有 31 mg/min 的额外获益｡没有观察到量-效关系的最大值或阈值｡年龄和性别不影响此量-效关系｡胰岛素敏感性的改善程度也与运动强度有关,但与运动频次无关｡这项研究将运动量与胰岛素敏感性之间量-效关系的描述推向了精细化的程度｡

Calegari 等[25]研究了不同频次的耐力训练对大鼠胰岛素敏感性标志物的影响｡将实验组大鼠分为每周训练 1 次､3 次和 5 次三个组(TRE1x､TRE3x 和 TRE5x)｡观察到运动训练的频次与多个胰岛素敏感性标志物之间存在广泛的量-效关系｡与不运动对照组相比, TRE3x､TRE5x组血糖清除率增加, 葡萄糖曲线下面积分别降低 17%和 26% (P<0.001)｡与不运动对照组相比, TRE3x和TRE5x 组在腹腔葡萄糖耐量试验中血浆胰岛素值明显降低18.7%和 28% (P<0.001) ,且 TRE5x 组的血浆胰岛素与 TRE3x组相比也有显著性差异 (P<0.05)｡胰岛素的测定使用了分离胰岛的方法。当葡萄糖含量分别为2.8和16.7毫摩儿时,与对照组相比(P<0.001), TRE3x组由葡萄糖引起的胰岛素分泌分别减少了17%和32%, 而TRE5x组分别减少40 %和44%。

体力活动与胰岛素敏感性之间的量-效关系在Jelleyman 等[26]的研究中得到肯定性的检验。受试者是569名2型糖尿病高危患者。体力活动数据由ActiGraph加速度计获得。胰岛素敏感性用Matsuda指数和HOMA-IS指数计算得到。在中等强度体力活动组(计数为2000~2499到3500~3999/min)范围内，每有10分钟体力活动的差异，HOMA-IS就有12.4% (95%可信限= 3.7%-21.8%) to 26.8% (11.0%-44.7%)的不同。而对于松田-IS指数，每有10 min体力活动的差异，松田-IS指数就有22.0%(10.3%~34.9%)和34.7%(13.9%~59.3%)的不同。

Davis 等[27]对222名久坐的超重或肥胖儿童做了随机对照研究｡研究表明,通过 13 周的每天 20 和 40 分钟的有氧训练,他们的胰岛素抵抗､总体脂和内脏脂肪这三个指标均呈现出量-效关系｡与对照组相比, 20 分钟和40分钟运动组胰岛素曲线下面积分别减少2.96×10 3 μU/mL (P=0.03)和 3.56×10 3 μU/mL ( P=0.01) ｡

Black 等[28]研究了单次的､不同抗阻训练方案与胰岛素敏感性之间的量-效关系｡17 位空腹血糖受损 (100-125 mg/dL) 受试者完成了 4 次相互间隔开的抗阻训练｡由两种训练量(单套训练和多套训练) 和两种训练强度组合成四种抗阻训练方案,均给予单次训练｡所有的运动方案改善了胰岛素敏感性和空腹血糖｡训练量和训练强度与训练后 24h 胰岛素敏感性之间有量-效关系｡与中等强度训练相比,高强度训练导致更大的胰岛素敏感性效果｡高强度､多套方案训练对空腹血糖和胰岛素敏感性有最好的效果｡在降低空腹血糖上单套训练方案逊于多套训练方案｡

Black 研究的意义有三:第一,它表明不仅有氧运动能够导致胰岛素敏感性增加,抗阻运动也具有同样效果;第二,它也为单次运动可增加胰岛素敏感性提供了抗阻运动方面的证据;第三,抗阻运动与胰岛素敏感性之间存在量-效关系 ｡

体力活动与胰岛素敏感性的关系独立于体重､身体成分和热卡限制

Lee 等[15]研究了单独的有氧运动和抗阻运动各自对青春期肥胖女孩代谢的影响和区别｡有氧运动组每周做 180 分钟有氧运动共3个月｡所有参与者被要求在整个研究过程中给以维持体重不变的饮食，在基线时确定维持基线体重的每日能量需求。与对照组相比,两个运动组尽管体重没有降低,但总体脂百分比和骨骼肌内脂肪减少(P < 0.05) ｡与对照组相比,有氧运动组内脏脂肪组织减少 15.68 ± 7.64 cm2 ,肝内脂质减少 1.70 ± 0.74%,胰岛素敏感性增加 0.92 ± 0.27 mg·kg−1·min−1每 μU/ml 胰岛素(P = 0.0007),而抗阻运动组没有这三方面的收益｡结论是,有氧运动改善了胰岛素敏感性,并减少肝内脂质和内脏脂肪,这些改变独立于体重减少和热卡限制｡

Roberts等[29] 质疑一种研究的思路: “当前在生活方式干预上多强调减肥,至于作为主要决定因素的表型变化则置于其后｡”他研究了短期生活方式对正常体重的和肥胖的儿童有什么不同影响｡19 名超重和肥胖儿童与 14 名正常体重儿童参与 2 周自由采食高纤维､低脂肪的饮食和每天 2–2.5 h 的锻炼｡研究结果表明,肥胖组体重减少了 3.9%,但仍保持着肥胖(32.3 ± 1.9kg/m2 ) ｡与运动前相比,两组儿童运动后血浆胰岛素､胰岛素敏感性稳态模型 HOMO-IR 值､瘦素､胰淀素等都得到显著性的改善,然而运动后这些标志物在两组间并无显著性差异｡研究者注意到体重变化和表型异常之间无相关,从而以别样的思维,对实验的结果给出新颖解释: “短期的生活调整对正常体重的和肥胖的儿童代谢危险因素是有效的｡这些结果表明,肥胖本身并不是表型的主要驱动者,是饮食摄入量和体力活动导致了表型异常｡”也就是说, 在饮食摄入与体力活动共同导致的胰岛素敏感性表型变化中，是无需肥胖因素参与的。

Bell 等[30]的研究结论是,运动可以单独地降低肥胖儿童的胰岛素抵抗水平,这种改善独立于身体成分的变化｡研究对象是 14 名肥胖儿童｡他们的空腹胰岛素水平较高｡训练 8周后胰岛素敏感性(由高胰岛素-正血糖钳夹试验测定)由8.20±3.44 增加到 10.03±4.33 mg/(kg.min)(P<0.05) ｡训练前后双能X线骨密度仪扫描检测出的瘦体重和腹部脂肪重量无差异｡心率对亚极量运动的应答显著降低(P< 0.05), 反映了心肺体适能改善｡

Nassis 等[31]的研究表明,超重和肥胖儿童12 周有氧运动后胰岛素敏感性得以改善｡胰岛素曲线下面积降低 23.3%(P=0.03),然而并无体重和体脂百分比的变化｡运动训练导致心肺体适能增加 18.8% (P<0.05)｡

6个方面的实验室证据综合起来支持胰岛素敏感性体力活动决定律

以上我们从 6 个方面对胰岛素敏感性体力活动决定律做了论证｡减体力活动干预和增体力活动干预对胰岛素敏感性两个方向影响的研究结果为胰岛素敏感性体力活动决定律给出了定性的证据。一次性运动迅速提高胰岛素敏感性,以及在减体力活动干预后不久胰岛素敏感性便显著降低这两方面的证据, 显示了二者间联系的时效性和紧密性｡体力活动量与胰岛素敏感性水平高低之间存在量-效关系的证据,让我们看到，二者之间的联系不仅是定性的，而且还是定量的 (当然这只能是人体运动学的量-效关系) ｡最后,体力活动与胰岛素敏感性的关系独立于体重､身体成分和热卡限制的实验室证据,则说明胰岛素敏感性的提高,或胰岛素抵抗的改善,可以不依赖于这几个因素, 是人体运动直接影响的结果｡通过这6个方面的充分论证，定律就奠定了其成立的实验研究方面的基础。

骨骼肌与胰岛素抵抗—— 器官层次上的论证

人体运动与骨骼肌是一个事物的两个侧面, 前者属功能范畴, 后者属实体范畴｡切入到实体层面讨论体力活动与胰岛素敏感性的联系,就能从实体角度获得更为全面的认识｡

骨骼肌巨大的耗能空间

按重量计,骨骼肌是人体最多的一种组织,它占人体总重量的 35~40%｡在人体静息状态,骨骼肌产热占全身的 18%｡但骨骼肌与其它组织相比，其最大的特征是其耗能量大范围可变。即使是轻微的体力活动,就使人体总代谢水平上升为静息状态的数倍｡运动生理学上用代谢当量 (MET) 来表示各种运动时人体代谢率相对于静息状态时的倍数｡1 MET是休息时的耗能量。例如,家务活动扫地 MET 值是 3.5,打太极拳为 4, 以 6.4 千米/小时速度步行为 5, 慢跑步为 6, 以 9.7 千米/小时速度跑步为 10.2, 篮球比赛是 12, 等等｡

用MET来反映骨骼肌自身的新陈代谢在不同状态时的巨大差别尚有些不充分, 因为 MET是人体整体运动状态与安静状态的耗能之比, 混杂了骨骼肌之外的其它组织器官的耗能而缩小了两状态间的耗能差异｡这就需要单纯地看骨骼肌运动状态与安静状态的耗能之比｡英语版维基百科词条 Exercise physiology[32]中显示,骨骼肌在静止状态下的基础代谢率是0.63W/kg, 维持运动时则可产生出24W/kg的机械能和76W/kg的热能,骨骼肌能量消耗提高了约159 倍｡骨骼肌巨大能量消耗的潜力和空间在表明，人体有巨大的胰岛素敏感性的潜力和空间可被医学利用。

骨骼肌对胰岛素敏感性的意义

Levine 等[33]概括了骨骼肌对于糖､脂代谢的作用和意义:骨骼肌是体内最大的胰岛素敏感组织,在胰岛素作用下有高达60%~80%的细胞外葡萄糖转运至骨骼肌细胞内,而仅10%转运至脂肪组织,30%转运至肝脏[33]｡在进食后､休息状态,骨骼肌是胰岛素介导的葡萄糖吸收的主要组织,这对系统性葡萄糖稳态具有至关重要的意义，因为它实现大于60%至80%的胰岛素刺激的葡萄糖摄取 [33]｡此外,骨骼肌在运动中通过非胰岛素依赖方式摄取葡萄糖 [33] ｡骨骼肌还是体内负责脂质摄取和利用的主要组织,同时也在脂质平衡代谢中起重要作用 [33] ｡

概而述之,体力活动的多寡对葡萄糖､脂代谢的能力和机制都会产生很大影响｡在运动的当时,骨骼肌氧化利用了大量的葡萄糖和脂肪酸;在运动结束后的静息状态和睡眠中,为了恢复骨骼肌能量物质上的亏空,骨骼肌对供能物质的吸收､储备也增强了｡例如在糖代谢方面, 运动提高骨骼肌内肌糖元的氧化利用,同时又提高肌糖原合成能力,增加肌糖原含量,拉动了进餐时血糖向肌肉内转移的速率,极大地提高了人体葡萄糖的代谢流率, 除去葡萄糖在血液中不应有的负荷｡以下以实验研究为证｡

Ebeling 等[34]的研究让人看到,运动员和久坐年轻人之间在葡萄糖代谢上的差别有多么大｡结果是,运动员以瘦体重计整体葡萄糖摄取率比对照组提高 32% (P<0.01), 非氧化葡萄糖处理比对照组高62%(P<0.01)。运动员前臂基态葡萄糖摄取是对照组的 3.3 倍(P<0.01), 在高胰岛素-正血糖钳夹试验时葡萄糖摄取比对照组增加 73%(P<0.05) ｡ 安静状态下的运动员肌肉血流增加 64% (P<0.05) ,GLUT-4 的蛋白含量增加 93%(P<0.01) ,糖原合成酶活性增加 33%(P<0.05) ,肌糖原含量增加 39% (P<0.05)｡

Perseghin 等[35]研究了一次性运动和 6 周运动训练对糖尿病患者的子女和正常对照组糖代谢的影响｡基线时糖尿病患者的子女平均肌糖原合成率比正常受试者低 63±9% (P< 0.001)｡在一次性运动后,糖尿病患者的子女和正常受试者肌糖原合成率平均值分别增加了 69±10% (P=0.04)和 62±11%(P=0.04) ,在 6 周运动结束后分别增加了 102±11% (P=0.02) 和 97±9 % (P=0.008)｡在一次性运动后,糖尿病患者的子女和正常对照组整体葡萄糖代谢率分别增加了22%和 27%,在 6 周运动后分别增加了 42%和 38%｡运动前，两组第一相胰岛素分泌相似，而糖尿病患者子女的第二相胰岛素分泌显著高于正常对照组。6周运动训练后两组第一或第二相胰岛素分泌均无显著差异。我们特别关注这样一个巨大变化,即运动使肌糖原合成率提高一倍｡

Berggren 等[36]的研究发现,经过训练的男子,静息状态下骨骼肌对葡萄糖的摄取量比习惯静坐､缺乏运动的对照组提高约 75%(20.1±2.1 vs 11.9±1.9 pmol·mg protein-1·min-1)｡

骨骼肌耗能做功与胰腺 β 细胞分泌之间形成了不可分割的“功能性结构”

祝世讷[37]指出,解剖结构是人体重要的结构形式,但还有许多更重要的“非解剖” 或“超解剖” 的结构形式, 例如“功能性结构”｡骨骼肌通过耗用能量物质与胰腺β细胞分泌功能结成一种关系极为紧密的“骨骼肌-胰腺β细胞分泌功能性结构”｡骨骼肌对糖与脂肪的耗用反馈性地调节着胰岛素分泌和胰岛素信号转导通路的功能｡足够的体力活动造就了足够高水平的骨骼肌葡萄糖及脂肪的能量代谢,这是足够的胰岛素敏感性和正常胰岛素分泌功能的支撑和保障｡体力活动不足使骨骼肌对糖与脂肪耗用减少,必然反馈地导致胰岛素分泌增加,形成高胰岛素血症和复杂的全局代谢紊乱｡“骨骼肌-胰腺β细胞分泌功能性结构” 是葡萄糖代谢的一个轴心，该轴心应该纳入内分泌学和代谢性疾病研究的视野, 而不应被熟视无睹｡

医学研究早已发现,人体内胰岛素抵抗最早发生在骨骼肌内,这个事实从另一角度说明骨骼肌在研究胰岛素抵抗中的重要意义｡陈海翎等[38]描述道:“已知,机体内不同组织出现胰岛素抵抗的时间不同｡其中以肌肉组织出现胰岛素抵抗最早,脂肪次之,最后是肝脏｡当肌肉组织出现胰岛素抵抗时,其对葡萄糖的摄取､利用减少, 从而促进机体大量分泌胰岛素｡ 而此时, 肝脏和脂肪组织对胰岛素作用的敏感正常｡”

Stump 等[39]论述道:“骨骼肌构成了人体最大的胰岛素敏感组织,是胰岛素刺激的葡萄糖利用的主要部位｡骨骼肌胰岛素抵抗是与肥胖､缺乏体育锻炼以及代谢综合征发展有关的代谢失调的根本问题｡”

应该这样说,一定量的体力活动条件下的骨骼肌是胰岛素敏感性(及相关功能和结构)优化､强化､正常化的发祥地, 而体力活动不足条件下的骨骼肌则是胰岛素抵抗、代谢综合征及其组分的策源地｡胰岛素抵抗的本质，是体力活动不足时骨骼肌糖和脂肪氧化减少的一种必然发生的适应性变化，它是骨骼肌缺乏运动而导致的一种 “整体功能态” ｡具体地讲，我将它称为“胰岛素抵抗功能态”。此概念在医学上是首次被提出的。

关于功能态概念,后文中还要多次论及｡

在胰岛素抵抗的病理生理学中还涉及β细胞胰岛素分泌功能｡后者的异常与骨骼肌胰岛素抵抗相比，一般地骨骼肌胰岛素抵抗是原发性的,而高胰岛素血症乃至后来出现的胰岛素分泌功能衰竭是继发性的｡胰岛素分泌功能衰竭的“原发病灶”是长期缺乏运动的骨骼肌｡不过，它是以往不曾多留意的骨骼肌的“功能性病灶”。 将体力活动不足的骨骼肌称为“功能性病灶”，这在医学史上大概是首次。

目的论和适应：人体整体层次上的论证

在第2节和第3节分别给出了人体微观层次和器官层次上的论证，按照还原论范式的标准，对于胰岛素敏感性体力活动决定律的论证似乎已经很充分了。但是，我们还要在人体的整体层次上浓墨重彩地以理论的方法证明胰岛素敏感性体力活动决定律的必然性。有两个形而上的概念可架起体力活动与胰岛素敏感性之间必然联系的桥梁，它们是目的论和适应。

生命科学需要目的论

李建会[40]论述道：“生命科学与物理科学的区别何在？目的论解释的复兴提示人们, 生物科学与物理科学的真正种类上的区别是它们解释框架的不同。物理科学的解释框架是因果性的, 物理事件是用一个或几个先在的原因来解释。而生物学却不同, 它是通过发现整个系统的组成部分所服务的功能、目的、目标或需要解释一个系统的, 因此,生物学的主要解释框架是目的论的。”

那么，目的论能为理解体力活动与胰岛素敏感性之间的关系提供什么帮助？

由目的论解释框架演绎出新陈代谢目的论命题

李建会[40]用形式化语言来表达目的论的解释框架：“无论何时, 在E型环境中的S型系统具有G型目标,行为B之所以发生, 因为它引起（或趋于引起）目标G。”

新陈代谢无疑是作为动物的人最显著最基本的特征之一。正常的、与环境协调的新陈代谢应该是生命活动指向的一个最重要的目标。什么是正常的新陈代谢？就是分解代谢与合成代谢的动态平衡，并且与环境相适应。这个前提无疑是成立的，套用李建会的目的论解释框架,笔者提出以下两个命题：

命题1：在增体力活动暴露环境中，人体系统的目标是更高水平且平衡的新陈代谢，那么分解代谢和合成代谢两个侧面的功能水平均会对等地提高,因为它引起或趋于更高水平且平衡的新陈代谢，并与增体力活动暴露相适应。

命题2：同理，在减体力活动暴露环境中，人体系统的目标是更低水平且平衡的新陈代谢，那么分解代谢和合成代谢两个侧面的功能水平均会对等地降低,因为它引起或趋于更低水平且平衡的新陈代谢，并与减体力活动暴露相适应。

这两个命题可称之为“新陈代谢目的论命题”。它描述的是，在体力活动暴露有增减变化时，人体新陈代谢为适应体力活动的变化而做出的新陈代谢整体的改变。

适应概念及其解构

从适应的角度来看来看新陈代谢目的论命题，在增体力活动暴露后，人体内发生的一切改变都是适应性变化。而在减体力活动暴露后，人体内发生的一切改变也都是适应性变化。当我们把胰岛素敏感性置于增、减体力活动背景下去考察之时，适应概念显示了在认识胰岛素抵抗本质上的方法学价值。

为了应用适应的概念去理解胰岛素抵抗本质，接下来做一些科学概念方面的准备。

有必要对适应和去适应做出解构。将适应解构为“分解代谢适应”与“合成代谢适应”两个侧面。同理, “去适应”也可解构为“分解代谢去适应”和“合成代谢去适应”两个侧面。这样一来, 我们就可得到四个新科学概念。

我们给出四个新概念的定义：

分解代谢适应是人体增体力活动暴露后以分解代谢为目标的功能、代谢和相关结构发生的适应性变化。

合成代谢适应是人体增体力活动暴露后以合成代谢为目标的功能、代谢和相关结构发生的适应性变化。

分解代谢去适应是人体减体力活动暴露后以分解代谢为目标的功能、代谢和相关结构发生的去适应变化。

合成代谢去适应是人体减体力活动暴露后以合成代谢为目标的功能、代谢和相关结构发生的去适应变化。

以上四种适应性或去适应的变化，都涉及多种运动信号转导通路上的一系列大分子，如神经递质释放、激素分泌、细胞受体活性、代谢酶活性和基因表达，等等。

整合新陈代谢目的论命题，提出新陈代谢平衡原理

在新陈代谢目的论命题中提到，不论是增体力活动暴露后分解代谢和合成代谢水平的提高，还是减体力活动暴露后，分解代谢和合成代谢水平的降低，新陈代谢两个侧面总是做出对等、均衡的变化。现在，借助刚刚诞生的４个科学概念，通过整合两个命题，作者可提出被称为“新陈代谢平衡原理”的规律。它的內涵描述如下：

在一次被增体力活动暴露带来的更大程度的分解代谢适应之后，必然会出现一次在量上与之相当的更大程度的合成代谢适应。同理，在一次被减体力活动暴露带来的更小程度的分解代谢去适应之后，必然会出现一次在量上与之相当的更小程度的合成代谢去适应。新陈代谢的两个侧面在变化中总是保持着量的对等、均衡。当然这应限定在生长发育期以外的人体生命过程之中。

合成代谢适应/去适应与胰岛素敏感性

在这四个科学概念之中，“合成代谢适应”和“合成代谢去适应”对于我们认识体力活动与胰岛素敏感性的关系、理解胰岛素抵抗的本质具有特别的意义。

将合成代谢适应概念与胰岛素敏感性概念做一对比，会发现二者的生理学内涵是完全一致的。生理学告诉我们，胰岛素的生物学效应是促进糖、脂肪和蛋白质的合成代谢。一般地，人体合成代谢处于正常水平意味着人体胰岛素性敏感性正常，人体合成代谢水平降低意味着胰岛性敏感性降低。

根据新陈代谢平衡的原理，我们来看增、减体力活动暴露与胰岛素敏感性之间必然的联系：

在一次增体力活动暴露后，如果增体力活动暴露的量大于前一次增体力活动暴露的量，人体就会发生一次新的更大程度的合成代谢适应, 即胰岛素敏感性就会得到一次提高。在一次减体力活动暴露后，如果减体力活动暴露的量大于前一次减体力活动暴露的量，人体就会发生一次新的更大程度的合成代谢去适应, 即胰岛素敏感性就会得到一次降低。

因此，体力活动与胰岛素敏感性之间的这种联系是必然的、普遍的。胰岛素敏感性对体力活动有很强的依赖性。反过来，体力活动是决定胰岛素敏感性的最重要因素。

如此一来，我们用纯理论的方法，对胰岛素敏感性体力活动决定律做出证明。

长期的体力活动不足，使包含胰岛素信号转导通路在内的所有运动信号转导通路的去适应改变不断积累，使胰岛素敏感性进行性下降，就形成了典型的胰岛素抵抗。

我们已论证，胰岛素抵抗的本质是人体对减体力活动暴露的去适应，即机体适应低水平体力活动暴露而出现的低水平的合成代谢功能状态。这表明，胰岛素抵抗的属性是一种“功能态”. 笔者将其称为“胰岛素抵抗功能态”。关于“功能态” 概念，后文还有论述。

事实上，一旦脱离体力活动，人体本来健全的生理生化指标就会朝着胰岛素抵抗的方向下滑，出现不同程度的胰岛素亚敏感状态。

还同时说明，一定量的人体运动是机体代谢健全的必要条件。机体的代谢健全对体力活动有着如影随行、不可分割的依赖性。人体必须保持对足够的体力活动的适应，避免去适应状态。在代谢综合征及其组分疾病群的预防方法中，人体运动措施具有不可替代性。

整体层次论证的背后: 更多的方法学和哲学

我们从目的论原理出发，提出新陈代谢目的论的两个命题。又以后者为依据，通过理论的推导，得到“新陈代谢平衡原理”。之后提出两对共四个关于适应和去适应的理论新概念，并应用其中的两个新概念表述了胰岛素敏感性体力活功决定律的内涵。整个论证链条既体现了系统生物学所提倡的由上而下的研究路线，又折射出演绎的辩护方式的理论力量。

科学方法学告诉我们，检验理论有多种方式。结合我们的研究来看，一种是列举相关实验事实的方式去检验胰岛素敏感性体力活动决定律，但因列举的实验事实有限，实质上它是一种不完全归纳法，从理论上说，被检验的理论并不能被充分证明。另有一种方式是演绎的辩护方式，即一个理论被另一个被确证的理论所解释。用目的论和适应概念所做的证明就是这样的辩护。由于目的论和适应概念是毋庸存疑的理论，因此由它们推导出胰岛素敏感性体力活动决定律就不存在任何或然性。两种论证方法结合起来，就在最大程度上保证了论证胰岛素敏感性体力活动决定律的可靠性。

胰岛素敏感性体力活动决定律之所以能够成立，其背后的原理在于人体的一种守恒性——骨骼肌耗能做功与人体整体生命功能活动之间的一种守恒, 更具体地说是骨骼肌耗能做功与人体合成代谢功能活动水平的守恒｡ 它被描述为, 骨骼肌足够的能量消耗总会换来人体强盛的合成代谢功能活动(即胰岛素敏感状态), 骨骼肌过少的能量消耗也定会换来人体衰弱的合成代谢功能活动(即胰岛素抵抗状态) 。在骨骼肌能量消耗有增减变化时，骨骼肌能量消耗和人体合成代谢功能活动(即胰岛素敏感状态) 之间总保持着恒定的比例关系。这种守恒的本质是人体为适应陈代谢水平的变化在新陈代谢功能上做出相应的调整。

就这样，我们使用最少的元素(合成代谢、去适应)，最简洁的方式，在宏观层面解释了缺乏体力活动与胰岛素抵抗的必然联系。这样的解释既有简洁性，又有对称性，还有和谐性，显示一种人体生命科学之美。

对称性是自然科学的一条具有普遍性的原理, 反映了物质内部联系和规律的和谐统一。笔者将对称性引入到对人体分解代谢和合成代谢关系的科学描述上，对于揭示胰岛素抵抗的实质有着重要的不可替代的的方法学作用。

提出胰岛素敏感性体力活动决定律的意义

胰岛素敏感性体力活动决定律揭示了体力活动和胰岛素敏感性之间的因果关系。从定律可以得到推论：胰岛素抵抗最重要的原因是体力活动过少。如果它是客观和正确的,那么这将是胰岛素抵抗发病原因的一次认识飞跃和理论实破｡由于定律是基础科学性质的成果，它将会广泛、深刻地影响到代谢综合征及其组分的病因认识、基础研究和防治实践。

在医学方法论方面，定律的提出是突破还原论范式下的胰岛素抵抗病因学的一次大胆、新鲜的尝试，并且同时带来了新的医学方法。

在医学还原论范式上打开一个缺囗

新的医学方法代谢综合征及其组分对人口生命质量和生活质量己产生了重大影响,且有日趋严重的趋势。迄今为止，现代医学对这个疾病群预防和治疗效果并没有突破性进展，其最重要的原因就是忽视了体力活动不足病因，这又与现代医学的还原论范式有很大关系｡

现代医学对代谢综合征疾病群病因和发病机理的认识中，提出了“共同土壤学说”。共同土壤学说认为，胰岛素抵抗是代谢综合征及其组分如肥胖症、糖尿病､脂代谢异常､高血压等产生的共同病理生理学基础｡那么，从胰岛素抵抗再向上游追溯, 胰岛素抵抗的原因是什么？

现代医学在还原论范式框架内给出了答案。

Ahn 等[41]这样来描述还原论：“这种方法可以说是‘分而治之’的方法，它植根于一种假设，即复杂的问题可以通过将它们分成更小、更简单，从而更容易处理的单元来解决。因为这些过程被“简化”成更基本的单元。这种方法被称为“还原论”，在过去的两个世纪里一直是科学的主要范式。”这里所说的单元，一般指的就是组成人体的实体组分(substance unit)。

还原论在胰岛素抵抗病因学上的表现，即把胰岛素抵抗的病因或原因，落实到“更小、更简单，从而更容易处理的单元” 上。

在这样的范式(paradigm)引导下，各路医学专家纷纷去探索胰岛素抵抗的实体单元。举例说明：

肥胖，肝和骨骼肌细胞内脂质含量，脂肪细胞功能缺陷，PPAR-γ受体遗传缺陷，脂滴包被蛋白 (Petersen等 [42] )

脂肪肝(D'Adamo等 [43] )

体重指数、青春期激素、脂肪分配异常、游离脂肪酸升高、炎症、线粒体功能障碍(Cree-Green等 [44] )

葡萄糖转运缺陷和特定分子(Brady等[45] )

胰岛素受体二硫键断裂(Prasad[46])

C反应蛋白(Tanigaki等 [47])

瘦素缺乏(German等 [48] )

骨骼肌糖原合成酶激酶-3调节紊乱(Henriksen[49] )

线粒体辅酶缺乏(Fazakerley等[50] )

细胞因子信号转导抑制因子1(SoCS-1)和SOCS-3(Ueki等[51] )

在这些文献中，研究者或者直接使用etiology[42,44,49]或cause[45,46]描述所研究的对象的属性，或者使用“实体单元cause(s) insulin resistance”[47,48,51]的句型来表达所研究对象和胰岛素抵抗的因果关系。也有的文献使用了“central role” [43]、 “key role” [48]或“a common driver”[50]词汇，都是在强调所研究的实体单位对胰岛素抵抗原发而非继发的作用。

还原论的病因研究最大的片面性是过分强调了人体的某个实体单元对胰岛素抵抗发生的作用。按照还原论病因学看待病因的标准，病因一定是实体属性的。同时，对胰岛素敏感性有着巨大影响的人体功能因素被忽视了。这个功能因素就是体力活动。还原论病因学没有看到，表现在实体单元上的胰岛素敏感性在很大程度上被体力活动的多寡所左右。

按还原论范式的标准，体力活动不足不能被认为是胰岛素抵抗的一种病因。因此，体力活动和体力活动不足难以成为现代医学及其病因学的研究对象。在临床医学教科书上，在论及胰岛素抵抗、代谢综合征及其组分的病因时，体力活动不足一般并未被严肃地列入其中。大多情况下体力活动不足只在浮浅层面上被提及。有说服力的、无可辩驳的证据是，我们见不到对被体力活动不足病因所启动的疾病的发病机理的系统描述。

笔者批评还原论范式的局限性，并不是对实体单元的研究的完全否定。恰恰相反，这些实体单元的变化是胰岛素抵抗状态下的客观存在，是体力活动不足对人体实体单元的影响之所在。这些实体单元的变化，是笔者论证体力活动与胰岛素敏感性之间的必然联系所需要的实验研究证据。笔者只是想说明，体力活动不足与实体单元的胰岛素抵抗相比，前者是原发的，后者是继发的。

一个综合了体力活动不足和经典危险因素的代谢综合征及其组分的病因模型

在以下讨论中，两个概念“体力活动” 和“胰岛素敏感性” 将组合成 “体力活动/胰岛素敏感性”(或“体力活动不足/胰岛素抵抗”)的形式。作者在综合二者内涵的意义上应用它。

当然，这样的组合使用是有充分理由的，因为二者间的联系是极其紧密而不可分割的。二者只是是对肌肉收缩不同角度的描述，一个角度是肌肉对环境做功，另一个角度是肌肉内部及相关器官的代谢功能的改变。

现代医学已确定，膳食能量摄入､肥胖､社会心理应激和微效基因等都是代谢综合征及其组分的危险因素。我们把这种种经典的危险因素和体力活动不足/胰岛素抵抗都视为一种组分病因。然后，我们去研究它们在一个个体中如何协同构成充分病因, 导致代谢综合征及其组分发病｡体力活动/胰岛素敏感性是以“致病阈值” 的形式参与到充分病因中去的。

高水平的体力活动/高胰岛素敏感性表现为人体对经典危险因素的高水平的致病阈值。后者即使与比较强的经典危险因素联合起来共同作用于人体时，它们也可能并不构成充分病因, 也就不能导致代谢综合征及其组分的发病。体力活动不足/胰岛素抵抗则表现为人体对经典危险因素低水平的致病阈值。当它与强度并不十分强的经典危险因素联合起来共同作用于人体时，它们也可能构成了充分病因，使人体罹患代谢综合征及其组分。

现代社会的人处于严重的体力活动不足/胰岛素抵抗状况，人体的致病阈值普遍处于很低水平的状态。这样一来，即使经典危险因素的强度不大，代谢综合征及其组分的发病也成为极易发生的亊情。

在体力活动水平极低情况下，人体致病阈值已低至这样的程度，以至于在经典危险因素干预上已无多少可操作空间, 从而使干预不再有实际意义，同时经典危险因素也失去了其病因学理论上的意义。举这个极端的例子可说明，现代医学若只聚焦在经典危险因素上并给予干预，不在低致病阈值问题上采取切实有效措施，控制代谢综合征及其组分流行的目标就难以实现。

定律提供了明确的学理依据,在代谢综合征及其组分研究领域中，将会促进人体运动学(Kinesiology)向基础医学、临床医学与公共卫生的渗透，并进而形成临床医学、预防医学及公共卫生以人体运动学为粘合剂的大整合。此整合能够以空前的经济性和有效性预防和治疗代谢综合征及其组分｡

这个定律还提示,在代谢综合征及其组分的基础和临床研究中, 如果被研究的是非体力活动的其它对象，由于体力活动对胰岛素敏感性强大的影响力，那么它就必然成为混杂因子而影响研究结果的客观性｡例如，当研究一种药物对脂代谢紊乱治疗效果时，如果对体力活动因素不加以控制，后者就会作为有强大影响力的混杂因素，造成混杂偏倚，歪曲干预和结果的真实关系。

将一个新鲜的医学功能方法带入医学领域

胰岛素敏感性体力活动决定律的研究使用了“医学功能方法”。这是一个新鲜的医学方法学领域｡ “医学功能方法”是以功能为重点来研究人体功能生理和功能病理的方法｡当我们把关注的目光移向减体力活动给人体带来的变化, 或标志物转差, 或疾病发生, 就是在应用医学功能方法了,已跳出了单纯的结构方法和还原论方法｡胰岛素敏感性体力活动决定律本身就是医学功能方法的应用所获得的重要成果｡前文已经论述,胰岛素抵抗本质上是一种功能状态。对于“医学功能方法” ,笔者在10多年前就做了一定的正式研究[52] , 然后在笔者专著中[1]专辟一章“医学功能方法:研究体力活动不足病因及其发病机制的医学科学方法” ,在其中做了更深入的探讨｡

医学功能方法虽然具有普遍的医学意义，但最能施展其应用价值的领域就是代谢综合征及其组分的病因和发病原理研究上。

医学功能方法的应用主要依托着一系列对调节功能做出描述的医学科学概念,其中大多数是由笔者提出的,如“增体力活功干预” ､“减体力活动干预”､“功能性危险因素” ､“实体性危险因素” ､“主动型危险因素” 和“从动型危险因素”[2]､ “代谢调节功能反应能力”[1] 、“新陈代谢目的论命题” 、 “胰岛素抵抗功能态” 和“功能性病灶”（ 后三个概念由本文提出）等｡

钱学森在八十年代从人体科学角度提出了“功能态”概念[53] ,随后此概念有一些应用, 如张瑞钧等著有《中医学与整体功能态》一书 [54]｡祝世讷则提出,病理学要把认识的重点从器质性病变转移到功能性病变，建立和发展功能病理学[55]。

医学研究有多种类型。本文的研究既不是原创性实验或欢察性研究，亦非综述性论文。本文应用理论思维的方法对众多的经验研究的结果加以整理和归纳，从中提炼出新概念和科学定律，可归类为理论性研究。医学理论性研究是实验性和观察性方法重要的补充和提升。

多种因素如膳食能量摄入等对胰岛素敏感性也有显著影响。胰岛素敏感性体力活动决定律并不排除这多因一果的事实。而且，在我们对定律的研究中，还提及体力活动因素与膳食能量摄入等因素在对胰岛素敏感性影响中的相互作用，因此本文所表达的认识并非以偏概全。

本文试图将体力活动与胰岛素敏感性的关系上升到科学定律的高度去认识，这将有待于科学界对它做出评价。退一步说，即使科学界最终认定，二者的关系不适合使用定律的概念去总结，此文也是迄今为止体力活动与胰岛素敏感性之间因果关系最全面的理论性研究。

尾声: 世界卫生组织又一次传来警报

在本文的写作临近结束之时，2018年10月份, 从世界卫生组织传来了刚刚发布的一份报告[56]。报告说，据我们的分析，包括来自近200万名参与者的数据表明，在全球范围内，2016年，超过四分之一的成年人没有得到足够的体力活动。这使得超过10亿成年人面临罹患或加重与缺乏活动有关的疾病的风险，需要紧急地加以处理。2001年至2016年期间，全球缺乏体育活动的流行率保持稳定，表明在降低全球水平以达到2025年全球体育活动目标方面没有任何进展。报告认为，在设定的实现2025年之前将身体不活动减少10%的全球目标上，世卫组织成员国的进展太慢，没有走上正轨。大多数国家迫切需要扩大国家行动，以扩大有效政策的实施。

对于这样严峻的现状，除了政府负有责任外, 作为与疾病作斗争的主体，现代医学(流行病学和人体运动学这两个学科除外) 也有其应担当的责任。现代医学专注于对实体单元的糾正，而对体力活动不足的功能因素，在基础理论上鲜有研究，在临床医学上不加以应用，这是人类体力活动不足局面没能改善的重要原因之一。

胰岛素敏感性体力活动决定律提醒现代医学，是将体力活动因素融入到现代医学的基础与临床的时候了！

致谢

向 20 多年来对我的研究给予关注、鼓励和具体帮助的以下老师致以诚挚的谢意，他们 是：原白求恩医科大学附属第一医院运动医学科王克明教授，山东中医药大学祝世讷教授，上海复旦大学附属中山医院戴豪良教授。还有，吉首大学医学院钟飞教授多年来也持续关注我的研究，并给予研究上的具体帮助。

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作者简介：杜明斗(1948-)，男，副主任医师，研究方向：代谢综合征及其组分体力活动不足病因的理论性研究。发表相关论文10 多篇，在2015 年出版了学术专著《代谢综合征体力活动不足病因论》(浙江大学出版社，46 万字，独自完成) 。本次发表的论文于2016年9月30日在中国科技论文在线上发表了初稿。在2018年12月5日已发表一次修改，此次发表的是修改二稿。本次针对原第4小节论证欠淸晰、逻辑关系不太通顺的问题做了全面彻底的大修改。另外，中英文摘要也做了不少修改. E-mail: dumingdou130420@sina.cn