人类IRF1研究进展 #

李佳辰，魏西雅，朱巍**

（苏州大学放射医学与防护学院，苏州 215123）

2.02.02.02.02.02.02.02.02.0School of Radiation Medicine and Protection, Soochow University, Suzhou 215123；School of Radiation Medicine and Protection, Soochow University, Suzhou 215123；School of Radiation Medicine and Protection, Soochow University, Suzhou 215123苏州大学放射医学与防护学院，苏州 215123;苏州大学放射医学与防护学院，苏州 215123;苏州大学放射医学与防护学院，苏州 215123215123;215123;21512318862175156;18896756916;13912603156051265884380;;051265884380江苏省苏州市苏州大学医学部放射医学与防护学院;;江苏省苏州市苏州大学医学部放射医学与防护学院948792183@qq.com;1819424759@qq.com;zwhh1838@163.com李佳辰（1996-），女;;朱巍，男，副教授李佳辰;魏西雅;朱巍LI Jiachen;WEI Xiya;ZHU Wei朱巍国家自然科学基金（81573080）2.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.01*|*期刊*|*Escalante CR, Yie J, Thanos D, et al. Structure of IRF-1 with bound DNA reveals determinants of interferon regulation [J]. Nature, 1998, 391 (6662): 103-106.<CR>2*|*期刊*|*沈金花,吕印,刘庆华.干扰素调节因子的研究进展[J].中南民族大学学报(自然科学版),2014,33(02):41-44.<CR>3*|*期刊*|*Fagerberg L, Hallström BM, Oksvold P, et al. 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Faseb Journal, 2016, 30 (10):3352-3367.<CR>19*|*期刊*|* Groner B, Manstein V. Jak Stat signaling and cancer: Opportunities, benefits and side effects of targeted inhibition [J]. Molecular and Cellular Endocrinology, 2017, (451):1-14.<CR>20*|*期刊*|*袁天蔚,马中良,金由辛.microRNA在JAK-STAT信号通路中的研究进展[J].生命的化学,2015,35(04):495-503.<CR>21*|*期刊*|* Zenke Kosuke, Muroi Masashi, Tanamoto Ken-ichi. IRF1 supports DNA binding of STAT1 by promoting its phosphorylation [J/OL]. Immunology & Cell Biology, 2018, 96 (10):1095-1101. <CR>22*|*期刊*|*Xiong Y, Yuan J. The STAT3-regulated long non-coding RNA Lethe promote the HCV replication [J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2015, (72): 165-171.<CR>23*|*期刊*|*薛翔,刘红梅,邵旦兵等.JAK/STAT信号通路调节机制的研究进展[J].现代生物医学进展,2015,15(11):2161-2165. <CR>24*|*学位论文*|*熊瑜琳. miR-122靶位基因STAT3调控长链非编码 RNA Lethe促进HCV复制的机制研究[D].第三军医大学,2015.<CR>25*|*期刊*|*Xie Y, He S, Wang J. MicroRNA-373 facilitates HSV-1 replication through suppression of type I IFN response by targeting IRF1 [J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2018, (97): 1409-1416.<CR>26*|*期刊*|*Li X, Zhao Z, Li M, et al. Sulforaphane promotes apoptosis, and inhibits proliferation and self-renewal of nasopharyngeal cancer cells by targeting STAT signal through miRNA-124-3p [J]. Biomedicine & Pharmacotherapy.2018, (103): 473-481. 人类IRF1研究进展|Progress in human IRF1 research|国家自然科学基金（81573080）|1|李佳辰|LI Jiachen|苏州大学放射医学与防护学院，苏州 215123|School of Radiation Medicine and Protection, Soochow University, Suzhou 215123|李佳辰（1996-），女|江苏省苏州市苏州大学医学部放射医学与防护学院|215123|948792183@qq.com|051265884380|18862175156<CR>|2|魏西雅|WEI Xiya|苏州大学放射医学与防护学院，苏州 215123|School of Radiation Medicine and Protection, Soochow University, Suzhou 215123|||215123|1819424759@qq.com||18896756916<CR>*|3|朱巍|ZHU Wei|苏州大学放射医学与防护学院，苏州 215123|School of Radiation Medicine and Protection, Soochow University, Suzhou 215123|朱巍，男，副教授|江苏省苏州市苏州大学医学部放射医学与防护学院|215123|zwhh1838@163.com|051265884380|13912603156

摘要：干扰素调节因子1（interferon regulatory factor 1，IRF1）是干扰素家族(IRFs)的一员。在多种器官组织中广泛表达。该基因编码的蛋白质有转录调节、肿瘤抑制等多种生物功能。作为转录调节因子，在细胞增殖、分化、生长、凋亡、免疫应答中发挥重要作用。作为肿瘤抑制因子，既能直接抑制肿瘤细胞生长，又能通过免疫应答间接抑制肿瘤细胞。本文综述了人类IRF1的结构、分布、部分生物功能，主要涉及的信号通路及临床意义，为IRF1的进一步研究提供参考。

关键词：IRF1；生物功能；信号通路

中图分类号：R392

Progress in human IRF1 research

LI Jiachen, WEI Xiya, ZHU Wei

(School of Radiation Medicine and Protection, Soochow University, Suzhou 215123)

Abstract: Widely expressed in a variety of organ and tissues, interferon regulatory factor 1 (IRF1) is a member of the interferon family (IRFs). The protein encoded by this gene has various biological functions such as transcriptional regulation and tumor suppression. As a transcription factor, it plays an important role in cell proliferation, differentiation, growth, apoptosis and immune response. As a tumor inhibition factor, it can directly inhibit tumor cell growth and stimulate immune response to tumor cells. This article reviews the structure, distribution, part of the biological functions of human IRF1, related signaling pathway and clinical significance, serving as a reference for further research in human IRF1 .

Key words: IRF1; biological function; signal pathway

引言

干扰素调节因子1（interferon regulatory factor 1，IRF1）是干扰素家族中的一员，主要与干扰素（Interferon, IFN）基因的顺式作用元件结合，调节 IFN的基因转录。同时，在细胞增殖、分化、生长、凋亡、免疫应答、肿瘤抑制、病毒抑制及炎症反应中发挥重要作用。本文将围绕人类IRF1的结构、分布、部分生物功能，主要涉及的信号通路及临床意义进行综述。

IRF1基因的结构及其分布

IRF1基因位于染色体5q23-5q21，其结构包含DNA结合区 (DNA binding domain, DBD)和一个羧基端IRF相关结构域 (IRF association domain, IAD)。DBD介导IRF1识别并结合到干扰素激活反应元件(IFN-stimulated response element, ISRE)的核心序列GAAA上[1]，IAD可促进不同IRF间形成异二聚体[2]。

已知IRF1在人体多种组织器官中表达，这些器官组织广泛分布于造血系统、免疫系统、消化系统、生殖系统、内分泌系统和神经系统，表达较多的组织器官有骨髓、阑尾、脾脏、淋巴结、十二指肠等[3]。不同部位IRF1的表达量有差异，提示该蛋白质编码基因有组织特异性，与其各自组织器官的结构功能相适应。

IRF1的生物功能

近年来研究者比较关注IRF1的转录调节作用、肿瘤抑制作用及抗病毒作用。

转录调节作用

IRF1作为转录调节因子，参与调节细胞转录。真核生物的转录是指以DNA为模板，在RNA聚合酶、顺式作用元件与转录因子的作用下，合成各种RNA的过程。IRF1对其转录以及之后的一系列生物过程可产生作用。参与蛋白质合成，影响基因表达调控，细胞信号转导，最终表现为增殖分化、凋亡自噬、免疫应答等各种细胞生物功能与细胞状态的变化。

抑制细胞增殖

在Zheng等人的研究中发现，在MEG3/miR-125a-5p/IRF1轴中，IRF1对血管平滑肌细胞增殖起负向调控作用。抑制miR-125a-5p基因表达，可上调IRF1基因表达，从而抑制血管平滑肌细胞的增殖与迁移[4]。

调节细胞分化

在一项关于MIR205HG基因的研究中，MIR205HG转录产物经加工后为功能性长非编码RNA，可与含有Alu元件的IRF结合位点的启动子直接结合，并抑制IRF1转录因子活性，通过控制干扰素途径调节人前列腺基底细胞的分化[5]。

促进细胞凋亡

IRF1作为成员之一，与溴结构域蛋白4（bromodomain-containing protein 4, BRD4）、正性转录延伸因子b（positive transcription elongation factor b, P-TEFb）和RNA poly II形成转录复合物，调节混合系列蛋白激酶样结构域（mixed-lineage kinase domain-like, MLKL）的表达，参与坏死性细胞凋亡的信号转导过程[6]。

肿瘤抑制作用

作为肿瘤抑制因子，IRF1可以抑制肿瘤细胞增殖与迁移，阻滞癌症细胞周期进程，起到直接抑制作用；也可以通过免疫应答反应间接抑制肿瘤的发生发展。

直接抑制作用

IRF1直接作用于肿瘤细胞本身，对肿瘤细胞的基因表达、信号转导等生化过程产生影响，继而对肿瘤细胞增殖分化起负相调控作用，对肿瘤细胞程序性死亡起正向调控作用。

在一项对胃腺癌细胞的研究中，发现IRF1基因的过表达可抑制肿瘤细胞增殖[7]。Knuth等人提出，IRF1可上调肿瘤细胞内MLKL基因表达，促进肿瘤细胞坏死凋亡，成为肿瘤免疫应答中的重要一环[8]。Dery等人在关于粘附蛋白癌胚抗原相关细胞黏附分子1（CEACAM1）的研究中发现，IRF1和异质核核糖核蛋白协同调节CEACAM1基因的转录、剪接和翻译，并可能显著促进CEACAM1基因在癌症中的沉默，继而减弱肿瘤细胞的侵袭能力[9]。另一项关于IRF1在胆管癌中生物作用研究中， Wan等人得出结论，IRF1表达上调，能够抑制胆管癌细胞增殖、迁移和侵袭，阻断细胞周期进程[10]。

间接抑制作用

IRF1通过影响免疫细胞的基因选择性表达，来调节免疫细胞活性以及免疫活性物质的合成，对肿瘤的固有免疫与特异性免疫均能产生一定作用。

在固有免疫中，IRF1参与具有抗肿瘤作用的M1巨噬细胞的极化，促进白细胞介素-12(Interleukin 12, IL-12)、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor α, TNF-α）等促炎因子的表达，抑制肿瘤细胞增殖，促进细胞凋亡。而在干扰IRF1的情况下，巨噬细胞M1极化状态受损，上述肿瘤抑制作用均减弱[11]。

在特异性免疫中，IRF1参与 I型辅助性T细胞（helper T cell, Th1）极化与调节性T细胞（regulatory T cell, Treg）耗竭，调节机体免疫活性，增加抗肿瘤化学药物治疗效果[12]。

抗病毒作用

作为IRF家族的重要成员，IRF1可以诱导多个基因的表达，包括IFN-γ、IFN-λ、optineurin、p53、tlr3、ip10、isg20、viperin和mhc I等。 越来越多的研究表明IRF1在抗病毒活性中起重要作用[13]。

IRF1为Ⅰ型干扰素的下游靶基因，转录翻译成的蛋白质IRF1，在正反馈调节干扰素转录激活的同时[14]，发挥其他生物功能。干扰素主要起抗病毒作用，分为Ⅰ型干扰素（IFN-α, IFN-β, IFN-ω, IFN-τ），Ⅱ型干扰素（IFN-γ）和Ⅲ型干扰素 (IL-28A, IL-28B, IL-29)。IFN-α主要由病毒感染的白细胞分泌，IFN-β由成纤维细胞分泌，IFN-γ主要由激活的T细胞分泌[15]。Ⅰ型 IFN通过促进炎症与细胞自噬，参与病毒清除。在急性病毒感染过程中，对细胞产生保护作用[16]。

IRF1是细胞抗病毒免疫中重要的IFN刺激基因（ISG）的一种，Schoggins通过380个测试的ISG发现可以有效抑制HCV，黄热病病毒，基孔肯雅病毒和委内瑞拉马脑炎病毒感染[17]。

目前已知猪IRF1对几种猪病毒，如猪流感病毒（SIV）、传染性胃肠炎病毒（TGEV）、水疱性口炎病毒（VSV）和伪狂犬病病毒（PRV）（Li等，2015）表现出抗病毒活性[13]。Xiao等人的ChIP实验表明，IRF1蛋白能够与细胞中ISG15基因的5'fr中的DNA相互作用。IRF1为固有免疫应答蛋白，具有广谱抗病毒活性。而该实验首次报道了其能介导ISG15的上调，从而有助于进一步研究猪IRF1对现已知的几种猪病毒的抗病毒活性。Xu等人发现IRF1通过激活STAT1诱导抗病毒IFN刺激的基因来限制戊型肝炎病毒的复制[18]。

IRF1涉及的信号通路

JAK/STAT通路

IRF1主要参与Janus 激酶/ 信号转导与转录激活子(janus kinase-signal transducers and activators of transcription, JAK/STAT) 信号通路。

JAKs是一类非受体型酪氨酸激酶，包括JAK1, 2, 3 和Tyk2 四个成员。分子量在120-140kDa 之间，含有7 个保守结构域，无跨膜结构域。STATs是一个能与DNA结合的蛋白质家族，有STAT1,2,3,4,5a,5b和6六个成员。含有750～850个氨基酸残基JAK的底物，与酪氨酸磷酸化信号通路耦联发挥转录调控作用。

信号的基本传递过程

IRF1参与的JAK / STAT 信号通路基本传递过程[19]：IFN使受体分子二聚化的同时，促进受体JAKs酪氨酸磷酸化。磷酸化活化后的JAKs既可促进受体酪氨酸磷酸化，使受体形成STATs 停靠位，又可促进STAT与受体对应的STATs 停靠位点结合后的磷酸化。活化后的STATs 形成同/异二聚体，入核结合至IRF1基因启动子，调节 IRF1基因转录和表达。

JAK/STAT信号通路的临床意义

JAK/STAT信号通路为肿瘤靶向治疗的研究热点[20]。一般情况下，STAT1/2被视为抗炎因子和抑癌基因，它能提高细胞的免疫能力，从而影响细胞生存与增殖。IRF1促进STAT1的DNA结合，而STAT1又可以激活IRF1基因，参与JAK-STAT信号的正反馈循环[21]。STAT3通路是癌症及相关炎症中的重要途径，它参与调控肿瘤细胞的生存、增殖、侵袭、药物敏感等多方面的过程，对I型干扰素则有负向调控的作用[22]。

有研究者发现部分微小RNA (	Micro RNA, miRNA)能够影响IRF1的基因表达[23]。miRNA是一类能够调节细胞功能的非编码小RNA，长约20~25个核苷酸。有些miRNA如miRNA-23a[7]， miRNA-122[24]，MicroRNA-373[25]，等可负向调控JAK/STAT通路，抑制IRF1的生成，导致细胞异常增生、病毒免疫逃逸、促进炎症等一系列后果。另一些miRNA如miRNA-124-3p[26]，则可正向调控JAK/STAT通路。这些miRNA可考虑作为抗肿瘤、抗病毒治疗的靶点[7,23-26]。

结论

IRF1在机体组织器官广泛表达，且具有组织特异性。生理功能有抑制细胞增殖、抑制细胞生长分化、促进凋亡、促进免疫应答与DNA损伤应答等。肿瘤抑制与病毒防御为上述生物功能的综合体现。根据其参与的JAK/STAT信号通路特征，可将IRF1作为评价待研究药物疗效的指标，为肿瘤靶向治疗和抗病毒治疗的疗效监测提供了一种简便方法。

[参考文献] (References)

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基金项目：国家自然科学基金（81573080）

作者简介：李佳辰（1996-），女

通信联系人：朱巍，男，副教授. E-mail: zwhh1838@163.com